【通用名称】 奥布替尼片

【商品名称】 宜诺凯

【英文名称】 Orelabrutinib Tablets

【汉语拼音】 Ao Bu Ti Ni Pian

成份：

本品活性成份为奥布替尼

化学名称：2-(4-苯氧基苯基)-6-[1-(丙-2-烯酰)哌啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C26H25N3O3

分子量：427.5

适应症：

本品适用于治疗：

1) 既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

2) 既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴

细胞淋巴瘤(SLL)患者。

上述适应症分别基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。本品的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。

规格：

50mg

用法用量：

本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。

本品应口服给药，每天的用药时间尽量固定。应用水送服整片药片，不可掰开、压碎或咀嚼药片。可在饭前或饭后服用。

推荐剂量为每次150mg(3片50mg的片剂)，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

漏服剂量

如果未在计划时间服用本品，应在距下次用药至少8小时的前提下尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

出现不良反应时的剂量调整

剂量调整建议见表1。

*通过口服药物得到充分控制的高血压或无症状的实验室检查异常除外;提示存在肝或肾功能障碍的实验室检查异常不视为无症状的实验室检查异常。

无症状的淋巴细胞增多通常不应视为不良反应，出现此事件的患者可在医师指导下继续服用本品。

与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合使用

本品尚未开展药物相互作用临床研究。联用CYP3A4抑制剂或诱导剂时应当谨慎。应避免与强和中度CYP3A4抑制剂或诱导剂联用。

特殊人群用药

肝功能不全

轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。中度肝功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能，重度肝功能不全患者禁用(参见【禁忌】、【注意事项】和【药代动力学】)。

肾功能不全

轻度肾功能不全患者不建议进行剂量调整。中、重度肾功能不全患者必须在医师指导下慎用本品并严密监测肾功能|(参见【注意事项】和【药代动力学】)。

老年用药

老年患者无需进行剂量调整(参见【老年用药】)。

儿童用药

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

不良反应：

以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。

·出血

·感染

·血细胞减少症

·乙型肝炎再激活

·第二原发恶性肿瘤

·高血压

·心律失常

临床试验经验

由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。

安全性特征总结

奥布替尼的安全性总结来自五项单药治疗B细胞恶性肿瘤的临床试验：ICP-CL-00102，ICP-CL-00103，ICP-CL-00104，ICP-CL-00105，ICP-CL-00106，共有304例患者接受本品每日150mg及以上剂量连续给药治疗。本品的中位治疗时间为9.3个月(范围：0.03-22.1月)。上述五项试验中十分常见的不良反应(空10%)为中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、血尿、皮疹、贫血、感染性肺炎、上呼吸道感染和心律失常。3级或以上不良反应发生率为38.8%。常见不良反应和其中3级或以上不良反应参见表2。

1.血胆红素升高包括：血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高

2.贫血包括：贫血、血红蛋白降低、溶血性贫血

3.皮疹包括：皮疹、斑丘疹、丘疹、斑疹

4.青肿包括：瘀斑、瘀点、外伤后点状表皮内出血、挫伤

5.血尿包括：尿中带血、尿红细胞阳性、血尿症

6.上呼吸道感染包括：上呼吸道感染、鼻窦炎、副流感病毒感染、呼吸道感染、扁桃体炎、鼻咽炎、咽炎、流行性感冒

7.感染性肺炎包括：感染性肺炎、支气管炎、气管炎

8.疱疹病毒感染包括：带状疱疹、EB病毒感染、单纯疱疹、口腔疱疹、疱疹病毒感染

9.心律失常包括：心电图QT间期延长、心电图PR间期延长、室上性期外收缩、室性期外收缩、一度房室传导阻滞、房性心动过速、二度房室传导阻滞

10.出血包括：皮下出血、皮肤出血、表皮下出血、黏膜与皮肤出血、鼻妞、咯血、支气管出血、口腔出血、齿龈出血、出血性水泡性咽峡炎、大脑出血、颅内出血、结膜出血、玻璃体出血

11.肺部炎症包括：肺部炎症、间质性肺疾病、肉芽肿性肺炎

严重不良反应发生率为23.4%，常见(≥1%)为感染性肺炎(5.9%)、血小板减少症(3.3%)、贫血(2.0%)、肺部炎症(2.0%)、疱疹病毒感染(1.0%)和出血(1.0%)。16.8%的患者因为不良反应暂停给药，常见(≥1%)为血小板减少症(3.0%)、感染性肺炎(2.0%)、肺部炎症(2.0%)、中性粒细胞减少症(1.6%)和发热(1.0%)。5.9%患者因为不良反应导致剂量降低，常见(≥1%)为中性粒细胞减少症(1.3%)、血小板减少症(1.3%)和出血(1.0%)。6.3%患者因不良反应永久终止本品治疗，常见(≥1%)为血小板减少症(1.0%)。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)

奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的CLL或SLL患者的不良反应信息主要来自一项开放性、多中心的IⅡ期关键性临床试验(ICP-CL-00103)。本试验共纳入80例患者，中位年龄为60岁(范围：36-78岁)，基线ECOG评分主要为0或1(分别为57.5%和36.3%)。患者接受本品每次150mg，每日一次治疗，中位治疗时间为12.9个月(范围：0.2-19.4个月)。

CLL/SLL临床试验(ICP-CL-00103)中十分常见的不良反应(≥10%)为：中性粒细胞减少症(45.0%)、血小板减少症(40.0%)、血尿(36.3%)、上呼吸道感染(23.8%)、感染性肺炎(22.5%)、贫血(22.5%)、紫癜(18.8%)、白细胞减少症(17.5%)、皮疹(17.5%)、低钾血症(16.3%)、肺部炎症(16.3%)、出血(15.0%)、血胆红素升高(15.0%)、心律失常(15.0%)、青肿(13.8%)、丙氨酸氨基转移酶升高(12.5%)、疱疹病毒感染(12.5%)、低钙血症(12.5%)和尿路感染(10.0%)。

3级或以上级别不良反应发生率为53.8%，常见的包括中性粒细胞减少症(26.3%)、血小板减少症(12.5%)、感染性肺炎(12.5%)、贫血(8.8%)、上呼吸道感染(7.5%)、低钾血症(6.3%)、白细胞减少症(6.3%)、y-谷氨酰转移酶升高(5.0%)、淋巴细胞计数降低(3.8%)、疱疹病毒感染(3.8%)、出血(2.5%)、胆囊炎(2.5%)和淋巴结炎(2.5%)。严重不良反应发生率为37.5%，常见为感染性肺炎(11.3%)、血小板减少症(3.8%)、疱疹病毒感染(2.5%)、上呼吸道感染(2.5%)、贫血(2.5%)、出血(2.5%)、胆囊炎(2.5%)、肺部炎症(2.5%)和淋巴结炎(2.5%)。

20.0%患者因不良反应暂停给药，常见为中性粒细胞减少症(3.8%)、感染性肺炎(3.8%)、血小板减少症(2.5%)和青肿(2.5%)。6.3%患者发生导致剂量降低的不良反应，常见为中性粒细胞减少症(3.8%)。7.5%患者因不良反应终止治疗。

套细胞淋巴瘤(MCL)

奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者的不良反应信息主要来自一项开放性、多中心的Ⅱ期关键性临床试验(ICP-CL-00102)，该试验共纳入106例患者，中位年龄为62岁(范围：37-73岁)，基线ECOG评分主要为0或1(分别为46.2%和50.0%)，中位治疗时间为11.9个月(范围：0.5-22.1月)。其中86例患者接受本品每次150mg，每日一次，中位治疗时间为11.1个月(范围：0.5-22.1个月)。

MCL临床试验(ICP-CL-00102)中十分常见不良反应(≥10%)为血小板减少症(29.2%)、中性粒细胞减少症(23.6%)、白细胞减少症(18.9%)、高血压(17.9%)、贫血(17.0%)、皮疹(16.0%)、心律失常(16.0%)、上呼吸道感染(14.2%)、肺部炎症(12.3%)、高血糖症(11.3%)、血尿(11.3%)和感染性肺炎(11.3%)。

3级或以上级别不良反应发生率为45.3%，其中常见为血小板减少症(12.3%)、中性粒细胞减少症(8.5%)、贫血(7.5%)、感染性肺炎(4.7%)、高血压(4.7%)、淋巴细胞计数升高(3.8%)、肺部炎症(3.8%)、皮肤和软组织感染(2.8%)和白细胞计数升高(2.8%)。严重不良反应发生率为26.4%，常见为血小板减少症(5.7%)、感染性肺炎(5.7%)和肺部炎症(2.8%)。

20.8%患者因不良反应暂停给药，常见为血小板减少症(5.7%)、感染性肺炎(2.8%)和脂部炎症(2.8%)6.6%患者发生导致剂量降低的不良反应，常见为血小板减少症(2.8%)。4.7%患者因不良反应终止治疗。

禁忌：

本品禁用于：

·重度肝功能不全患者：

·已知对奥布替尼或辅料(参见【成份】)超敏(如速发过敏或类速发过敏反应)的患者。

注意事项：

出血

在接受同类产品和本品治疗的患者中，均报道过致死性出血事件。1.6%的患者发生了23级的出血事件，包括皮下出血(0.7%)、玻璃体出血(0.3%)和颅内出血(0.6%)。31.6%的患者发生了不同级别的出血事件，以血尿、青肿、紫癜常见。分别有1.3%、1.3%和1.0%的患者因出血导致剂量降低、暂停和终止治疗。

临床医生用药时应密切关注出血风险，存在严重活动性出血的患者不建议使用本品。在治疗期间需要接受抗凝治疗和抗血小板治疗的患者，应监测患者出血症状。出现23级的出血或任何级别的颅内出血，应终止治疗。

服药期间需要手术的患者，应根据手术类型和出血风险对风险获益进行评估：应在术前至少3天和术后至少7天暂停本品。

感染

临床研究中观察到本品在B细胞恶性肿瘤患者长期治疗过程中可能增加感染的风险，最常见的是上呼吸道感染和感染性肺炎，并有机会性感染的报告。12.8%

的患者发生了3级或以上级别的感染，其中常见的是感染性肺炎(6.3%)。

对于本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。在治疗期间应监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征，并给予相应治疗。当发生3级及以上的感染时，应暂停本品直至感染得到有效控制。

血细胞减少症

在接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，血细胞减少十分常见。治疗期间18.4%的患者曾发生≥3级的血细胞减少症，其中常见的是中性粒细胞减少症(11.8%)、血小板减少症(8.6%)、贫血(5.6%)和白细胞减少症(3.9%)。分别有2.6%、4.9%、1.0%的患者因血细胞减少症而导致剂量降低、暂停和终止治疗。

在治疗期间建议密切监测全血细胞计数，如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治疗：必要时暂停用药，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药(详见【用法用量】)。

乙型肝炎再激适

接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，1.0%的患者发生乙型肝炎(HBV)再激活。在临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。应在开始本品治疗前确定HBV的状态。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在开始本品治疗前咨询肝炎专科医生，并依据当地医疗常规进行监测，防止乙型肝炎复发。

第二原发恶性肿瘤

在同类产品中观察到该类事件。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，有0.7%的患者发生第二原发恶性肿瘤，包括急性髓系白血病(0.3%)和直肠癌复发(0.3%)。

高血压

同类产品的临床试验和上市后观察中报道过高血压的不良事件。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，8.6%的患者报道了高血压，2.6%的患者发生3级及以上的高血压。发生高血压的患者中，34.8%既往有高血压病史，30.4%的患者未经药物治疗，在3天内血压恢复正常，未发生高血压相关的严重不良事件。

接受本品治疗期间，如果患者出现血压升高，建议密切监测，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于合并有高血压病史的患者，在接受本品治疗时，应密切监测血压，严格遵医嘱接受或调整抗高血压治疗。

心律失常

同类产品的临床试验和上市后观察中均报道过房颤、房扑及室性心动过速。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，10.9%的患者报告了心律失常(见【不良反应】)，常见为心电图QT间期延长(3.9%)、室上性期外收缩(3.0%)、室性期外收缩(3.0%)、一度房室传导阻滞(1.3%)和房性心动过速(1.3%)。未报道3级及以上心律失常，未报道房颤或房扑的不良反应。

在接受本品治疗期间，对于有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者，应根据临床表现监测患者是否发生心律失常。如果患者有心律失常的症状或体征(如心悸、头晕、昏厥、胸部不适、新发呼吸困难等)，应根据指征进行心电图(ECG)检查，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于发生QT间期延长的患者，应加强心电图监测，并避免与可能导致QT/QTc间期延长药物合并使用;当QTc间期≥500ms时，应及时暂停和调整剂量(见【用法用量】)。

肿瘤溶解综合征

同类产品有报道“肿瘤溶解综合征”。在奥布替尼各项临床试验中尚未报道该不良反应。应评估基线风险(如高肿瘤负荷)并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

特殊人群

肝功能不全

奥布替尼主要在肝脏中代谢。轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。临床研究中排除了中、重度肝功能不全的患者，因此尚无本品中、重度肝功能不全患者用药的临床数据。中度肝功能不全患者必须在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能，重度肝功能不全患者禁用(参见【用法用量】、【禁忌】、【药代动力学】)。

肾功能不全

肾脏不是奥布替尼原型药清除的主要途径(参见【药代动力学】)。轻度肾功能不全患者不建议进行剂量调整(参见【用法用量】)。临床研究中排除了中、重度肾功能不全(血清肌酐>1.5倍ULN)患者，因此本品尚无中、重度肾功能不全患者用药的临床数据。中、重度肾功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肾功能(参见【药代动力学】)。

育龄女性和男性

妊娠试验

开始本品治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠状态检查。

避孕

女性：建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少1个月内避免怀孕。

尚无妊娠妇女服用本品的研究数据。有生育能力的女性使用本品期间及治疗结束后1个月内必须采取高效的避孕措施，使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。

男性：建议男性在服用本品期间以及结束治疗后至少3个月内采取高效的避孕措施。

对驾驶及操作机械能力的影响

尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力的影响。

其他

请置于儿童不易拿到处。

孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇

建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少1个月内避免妊娠。如果在妊娠期间服用本品或服用本品期间妊娠，应明确告知患者本品对胎儿的潜在危害(见【注意事项】)。

哺乳

围产期毒理实验尚未开展，也无哺乳期妇女服用本品的研究资料，缺乏本品及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。建议在使用本品的过程中及末次给药后两周内停止母乳喂养。

儿童用药：

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和疗效。

老年用药：

本品CLL/SLL(ICP-CL-00103)和MCL(ICP-CL-00102)关键临床试验中，≥65岁的患者分别占27.5%和28.3%。在年轻患者和老年患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。

药物相互作用：

本品目前尚未开展药物相互作用临床研究。体外研究提示，本品主要通过CYP3A4代谢。联用CYP3A4抑制剂或诱导剂时应当谨慎。应避免与强和中度CYP3A4抑制剂或诱导剂联用。

药物过量：

在本品用药过量的处理方面尚无具体经验。本品无特定解毒剂。如疑似药物过量，应对患者进行密切观察并提供适当的支持治疗。

在本品的早期耐受性研究中健康受试者单次用药400mg未观察到剂量限制性毒性。在临床研究中1例患者连续8天意外服用本品450mg/天的剂量，复查肝肾功能等指标，未发现异常。

临床试验：

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)

ICP-CL-00103

在一项开放性、多中心Ⅱ期临床试验(ICP-CL-00103)中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者的安全性和疗效。共纳入80例复发或难治CLL/SLL患者(70例CLL/10例SLL)，中位年龄为60岁(范围：36-78岁)，63.8%是男性。87.5%患者被诊断为CLL，12.5%为SLL，46.3%的受试者接受过二线及二线以上治疗。CLL患者均为BinetB或C期，70%为RaiL/TV期;SLL患者均为Anm-ArborIⅢTV期。42.5%患者淋巴结长径超过5cm，13.8%患者超过10cm。23.8%的患者存在11q缺失，15.0%的患者存在17p缺失，22.5%的患者存在TP53突变，41.3%的患者伴有未突变的IGHV。

入组患者接受本品每次150mg，每日一次口服。中位随访时间为14.3个月(范围：0.4-21.6个月)。由独立审查委员会(IRC)根据IWCLL(国际慢性淋巴细胞白血病工作组)2008标准和非霍奇金淋巴瘤2014国际工作组标准评估CLL和SLL患者的肿瘤缓解。服用奥布替尼后的缓解情况见表3。

另有17.5%的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。

基于上述单臂研究获得的总体缓解率附条件批准本品用于治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

套细胞淋巴瘤(MCL)

ICP-CL-00102

一项在中国开展的开放性、多中心Ⅱ期临床试验(ICP-CL-00102)中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者的安全性和疗效。本试验共纳入86例患者接受临床推荐剂量(150mg，每日一次)。中位随访时间为15.0个月(范围：0.5-24.3个月)。

患者的中位年龄为62岁(范围：37-73岁)，其中79.1%是男性。18.6%的患者为Ⅲ期，75.6%为IV期;30.2%的患者淋巴结最长直径≥5cm但<10cm，10.5%的患者≥10cm，41.9%的患者为骨髓侵犯阳性。53.5%的患者接受过二线及以上治疗。

IRC基于CT/MRI根据非霍奇金淋巴瘤2014国际工作组标准对MCL患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果见表4。

基于上述单臂研究获得的总体缓解率附条件批准本品用于治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

贮藏：

避光，密封，30℃以下保存。

包装：

口服固体药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统(内置固体药用高密度聚乙烯筒装硅胶干燥剂)包装。30片/瓶/盒。

有效期：

18个月。

执行标准：

YBH14432020

批准文号：

国药准字H20200016