巨幼细胞性贫血  
    【概述】 
巨幼细胞性贫血（megaloblastic　anemi-a，简称巨贫）是由于维生素B12和（或）叶酸缺乏，细胞脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的一组大细胞性贫血。目前在我国确切的发病率不详，但有报道在我国山西、陕西等西北地区发病率可高达5.3％，其中恶性贫血在我国罕见。维生素B12又名氰钴胺或钴胺，属水溶性B族维生素，在动物蛋白中（肉、肝、蛋类及乳制品等）含量丰富，食物中的维生素B12游离后，与胃液中的R-蛋白结合，到十二指肠，在胰蛋白酶的参与下，与胃壁细胞分泌的内因子结合成维生素B12-内因子复合体。内因子是一种糖蛋白，与盐酸分泌量成正比。B12-内因子复合体在钙离子、镁离子及适当条件下在回肠末端先与肠粘膜绒毛上的特殊受体相结合，通过液饮作用进入肠上皮细胞，在线粒体和细胞器内与转钴蛋白Ⅱ结合，以后进入血循环，即可被肝、骨髓和其他组织细胞所摄取，正常人体内含维生素B12总量约2~5　mg，其中约2　mg储存在肝脏内，正常人每日所需维生素B12量约2.5μg，正常人体内储存的维生素B12可供人体3~5年之用。维生素B12主要从尿中排出，少量由胆汁（约有2/3由内因子自肠中再吸收）、唾液、眼泪及乳汁中排出。叶酸也是一种水溶性B族维生素，又称蝶酰谷氨酸。叶酸在新鲜绿叶蔬菜中含量丰富，广泛存在肝、肾、酵母和蘑菇等食物中。叶酸性质不稳定，食物烹调、加水煮沸、腌渍及储存过久均可被破坏。食物中的叶酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在，要经过胆汁和小肠中的γ-谷氨基羧肽酶水解成蝶酰单谷氨酸和二谷氨酸才能在空肠近端吸收，依赖叶酸受体和叶酸结合蛋白从血浆运送到全身各处，通过叶酸受体进入细胞内，在维生素B12依赖的蛋氨酸合成酶作用下形成四氢叶酸而发挥作用。也可再度成为多谷氨酸储存。正常人需叶酸200~400μg/d，体内叶酸总量为5~10mg，可提供人体4个月之用。如补充不足，易导致缺乏。叶酸及其代谢产物主要由肾脏排出，排出量与口服量有关。口服剂量<0.2　mg/d，尿中几乎不排出，若为15　mg/d，大部分叶酸以叶酸原形由尿中排出。胆汁与粪便中可有少量的叶酸排出，胆汁中的叶酸浓度常为血中的2~10倍，大部分可由空肠再吸收。　　　　维生素B12和叶酸是细胞合成DNA过程中的重要辅酶，维生素B12缺乏导致DNA合成障碍是通过叶酸代谢障碍所引起舶，维生素B12缺乏时，细胞内5N甲基四氢叶酸不能转变成其他形式的活性四氢叶酸，并且不能转变为聚合形式的叶酸以保持细胞内足够的叶酸浓度。维生素B12和叶酸缺乏，胸腺嘧啶核苷酸减少，DNA合成速度减慢，而红细胞内尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）和脱氧三磷酸尿苷（dUTP）增多。胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸（dTTP）减少，使尿嘧啶掺合入DNA，而使DNA呈片段状，DNA复制变慢，核分裂时间延长（S期和G1期延长），细胞形态表现比正常大，染色质呈疏松点网状，缺乏浓集现象，胞浆内RNA及蛋白质合成并无明显障碍，由于核浆发育不同步，形成所谓“老浆幼核”改变的巨型血细胞。维生素B12还参与神经组织的代谢，当其缺乏时蛋氨酸合成减少，后者导致胆碱和含磷酸的胆碱合成障碍，并且由于腺苷谷氨缺乏，导致大量甲基丙二酰辅酶A及其前身丙酰辅酶A的堆积。合成异常脂肪酸进入神经脂质，从而导致脱髓鞘病变，轴突变性，最后可导致神经元细胞死亡。神经系统病变可累及周围神经、脊髓后侧索及大脑。
    【病因与发病机制】 
1．维生素B12缺乏　　维生素B12缺乏摄入不足者罕见，可见于长期严格素食者。吸收障碍是维生素B12缺乏的主要原因，包括内因子缺乏：如恶性贫血，存在内因子抗体；阻断抗体和结合抗体；前者阻止维生素B12和内因子结合，后者能和内因子-维生素B12复合体或单独与内因子结合，以阻止维生素B12吸收。胃全部或大部切除、胃粘膜腐蚀性破坏，均可使维生素B12吸收障碍。罕见病例分泌无活力内因子。小肠疾病影响维生素B12的吸收，如小肠吸收不良综合征、口炎性腹泻、节段性回肠炎、回肠切除术后、小肠淋巴瘤及硬皮病等。小肠病变同时有铁和叶酸的吸收减少。此外，尚有罕见的家族性选择性吸收不良症（Imerslum综合征）。阔节裂头绦虫寄生在较高小肠部位、手术盲袋形成及回肠憩室炎因肠中细菌繁殖均可夺取食物中维生素B12，使其吸收减少。胃泌素瘤和慢性胰腺炎可引起维生素B12吸收障碍。一些药物可影响小肠内维生素B12的吸收，如对氨柳酸钠、新霉素及苯妥英钠等。还有一些情况可影响维生素B12的转运利用，如转钴蛋白Ⅱ（TCⅡ）缺乏或存在异常的维生素B12结合蛋白及应用一氧化氮等。
2．叶酸缺乏　　包括摄入不足、需要量增加、吸收不良、利用障碍、丢失过多。摄入不足主要由于不良饮食习惯和烹调技术。需要量增加如恶性肿瘤、慢性溶血、骨髓增殖性疾病、甲状腺功能亢进及剥脱性皮炎等。慢性酒精性肝硬化叶酸摄入和储存均减少。酗酒使叶酸摄入减少。叶酸吸收不良见于吸收不良综合征、热带口炎性腹泻、短肠综合征及一些其他小肠疾病。一些药物影响叶酸吸收，如苯妥英钠、扑米酮及某些口服避孕药等。叶酸对抗剂，如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶等都是二氢叶酸还原酶的抑制剂，可使叶酸利用障碍。叶酸丢失过多见于血液透析过程。
3．维生素Bl2或叶酸治疗无效的DNA合成障碍　　包括抗代谢治疗药物反应（如6-巯基嘌呤、氟尿嘧啶等）。某些遗传性疾病（如乳清酸尿症、Lesch-Nyhan综合征、亚氨甲基转移酶、5N-四氢叶酸转移酶缺乏等。此外尚有维生素B6反应性巨幼细胞贫血和维生素B1反应性巨幼细胞性贫血。
    【诊断要点】 
      临床表现 
巨幼细胞性贫血，除具有贫血症状外，常有舌痛，舌质红，舌乳头萎缩，舌面光滑。食欲不振、上腹部不适、腹胀或腹泻。部分患者可因红细胞破坏过多，出现轻度黄疸。因维生素B12缺乏所致的巨幼红细胞贫血，可有周围神经炎及脊髓后侧束联合症状。老年或儿童患者可有精神症状。
      实验室检查 
贫血可表现为单一红系减少，也可表现全血细胞减少。细胞形态学特征是本病诊断的主要依据。外周血中大卵圆形细胞、中性粒细胞核分叶过多，5叶者>5％，如见6叶者就应考虑有巨幼细胞贫血的可能。骨髓呈增生象，巨幼红细胞占30％~50％，其中巨原、早红细胞可达半数以上，可见巨晚及巨杆状粒细胞；成熟巨核细胞核与核之间不相连呈分核状。血清叶酸水平<6.81　nmol/L（<3　ng/L），红细胞叶酸<227　nmol/L（<100ng/ml）可诊断为叶酸缺乏症；血清维生素B12<74~103　　pmol/L（<100~140pg/ml）、伴有红细胞叶酸低于正常，可诊断为维生素B12缺乏。10％~20％的维生素B12缺乏者，血清维生素B12水平是正常的，在N2O中毒、先天性TCⅡ缺乏者及伴有骨髓增生性疾患者，血清维生素B12水平可正常。此类患者应做维生素B12吸收试验，正常人排出量>7％，巨幼细胞贫血患者<7％，恶性贫血患者<5％。甲基丙二酸盐排泄试验也有利于鉴别，正常人排出量为0~3.4mg，维生素缺乏患者可高达300mg，此试验在维生素B12缺乏早期，骨髓细胞尚未出现巨变之前即有阳性结果。此外脱氧脲嘧啶核苷抑制试验亦有利于判断叶酸或维生素B12缺乏，但此试验结果易受多种因素影响，且需要有细胞培养及同位素测定的条件，临床不能作为常规检查。极少数患者可有间接胆红素偏高。
      鉴别诊断 
诊断主要根据临床表现和实验室检查。有全血细胞减少者，应与再生障碍性贫血相鉴别。再障骨髓增生减低，有再生障碍细胞群，血清叶酸或维生素B12水平正常。此外，应与溶血性贫血、红白血病及骨髓增生异常综合征（MDS）相鉴别，溶血性贫血常有黄疸、脾肿大、网织红细胞增高，血清胆红素增高也比巨幼细胞贫血明显，并可出现相应的溶血试验阳性。MDS骨髓中可有类巨幼变，但尚有其他特征，血清叶酸和维生素B12的测定可供鉴别。巨幼细胞性贫血同时合并有缺铁性贫血时，其红细胞的巨幼变可表现不典型，但粒系的巨幼变则不易被掩盖，可资鉴别。巨幼细胞性贫血时血清铁、运铁蛋白饱和度、血清和红细胞碱性铁蛋白均增高，如降低则表示有缺铁。
    【治疗概述】 
治疗主要包括3部分，即治疗原发病、补充治疗和辅助治疗。治疗原发病，如由于各种小肠炎症或其他病变所致叶酸和维生素B12吸收障碍应予治疗。补充治疗主要根据缺什么补什么的原则，补充缺量和储存量。缺乏维生素B12者，应予维生素B12肌注，100μg/d，连用两周，改为每周2次，直至血红蛋白恢复正常。一般认为最初6周的治疗，维生素B12总量应在2　000μg以上，以后改为每月100μg维持量。有神经系统症状者维生素B12剂量应稍大，且维持治疗以两周1次为佳，神经系统症状持续超过1年者难以恢复。恶性贫血、胃切除术后、Imerslund综合征及先天性内因子缺陷者需终身维持治疗。叶酸缺乏者可口服叶酸每日3次，每次5~10　mg，肠道不能吸收者可用四氢叶酸钙治疗3~6　mg/d肌注，直至贫血和病因被纠正。不能确定巨幼细胞性贫血是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏，可用维生素B12和叶酸联合治疗。有人认为，营养性巨幼细胞性贫血，两者合用比单用叶酸效果佳。值得注意的是维生素B12缺乏单用叶酸治疗是禁忌的，因为会加重神经系统的损害。补充治疗开始后一周，网织红细胞升至高峰，2周内白细胞、血小板恢复正常，4~6周贫血纠正。补充治疗不能获得满意效果的患者应考虑其他辅助治疗，如是否合并缺铁，重症患者因大量红细胞新生，可出现相对性缺铁，应及时予以补充，重症病例在补充治疗后，血钾可突然降低，注意及时补钾，尤其对老年患者及原有心血管疾病的患者。此外，对营养性巨幼细胞性贫血，患者在治疗过程中应注意同时适当补充维生素C、B1、B6等。