慢性粒细胞白血病（慢粒）
慢性粒细胞性白血病病人具有“费城染色体”(Ph 染色体)每个有核细胞内都有染色体存在Ph染色体是由于第22号染色体断裂造成的慢性粒细胞性白血病病人的第9号染色体和第22号染色体上有一段交*互换第9号染色体的断裂和“ABL”基因相关第22号染色体的断裂和“ BCR”基因相关。 
　 当一段第九号染色体接到第二十二号染色体的末端时形成BCR-ABL癌基因 BCR-ABL癌基因能控制合成一种蛋白质导致慢性粒细胞性白血病发生 
【慢粒发病机制】 
　 1、 起源于造血干细胞 CML是一种起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，其主要证据有：　　①CML慢性期可有红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板增多；　 
　②CML患者的红系细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、巨噬细胞和巨核细胞均有Ph染色体； 
　③在G-6-PD杂合子女性CML患者中，红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板表达同一种G-6-PD同工酶，而纤维母细胞或其他体细胞则可检测到两种G-6-PD同工酶； 
　④每个被分析的细胞其9或22号染色体结构异常都一致； 
　⑤分子生物学研究22号染色体断裂点变异仅存在于不同CML患者；而在同一病人的不同细胞中其断裂点是一致的； 
　⑥应用X-连锁基因位点多态性及灭活式样分析亦证实了CML为单克隆造血。 
　 2、 祖细胞功能异常相对成熟的髓系祖细胞存在有明显的细胞动力学异常：分裂指数低、处于DNA合成期的细胞少，细胞周期延长、核浆发育不平衡，成熟粒细胞半衰期比正常粒细胞延长。。 

【慢粒临床表现】 
 起病缓慢，早期多可无任何症状，部分患者因有脾肿大或白细胞增多在定期体检中发现而确诊。 
　（一）早期症状 有易疲倦，乏力，纳差，多汗和体重减轻。部分患者因脾肿大压迫而产生上腹部不适，食后腹胀。 
　（二）肝脾肿大 就诊时约90％患者有脾肿大，肿大程度常显著，可在左肋缘下数厘米至平脐，质坚无压痛，少数患者可因发生脾梗死而出现显著腹痛及局部压痛和摩擦音。脾破裂罕见。肝脏亦常肿大，但程度较轻。淋巴结肿大较少见，但可作为早期急变的首发表现。 
　（三）发热、贫血和出血 由于高代谢可出现低热消瘦和出汗。疾病早期甚少有感染。明显的贫血及出血多在疾病急变期才出现。 
　（四）眼底变化 当白细胞明显增高时可见静脉扩张，充盈迂曲。病程中可有视网膜及视神经乳头水肿、眼底出血伴渗出物及结节等。 
　（五）其他 胸骨压痛较常见，多在胸骨体部。女性闭经较多见，晚期血小板过低可有出血。皮肤出现浸润性肿块，称为粒细胞肉瘤。当白细胞超过10万／mm3时可发生白细胞淤滞，有高粘稠综合征，表现为耳鸣、头昏、甚至中枢神经系统出血或呼吸窘迫综合征。嗜碱粒细胞明显增多也可发生高组胺血症。 
慢性粒细胞白血病的诊断标准 
 【慢粒诊断标准】 
 1、 临床表现： 大部分患者诊断于慢性期（CP）。约20%--40%的病人在诊断时无症状，尽在常规检查时大显白细胞过高。常见的症状有疲劳、体重减轻、贫血、盗汗和脾肿大。少数病人以急变为首发表现，一般状况较差，有重度贫血，血小板减少和巨脾。 
 2、 血象： 白细胞数明显增高，以中性粒细胞为主，可见个阶段的粒细胞以晚幼粒细胞和杆状核为主。原始细胞<2%，嗜酸、嗜碱粒细胞绝对值增多。单核细胞一般<3%，血小板正常或增高。多数病人有轻度贫血。 
 3、 骨髓象 明显增生，尤以粒系显著，分化发育正常，无病态造血，嗜酸、嗜碱细胞增多，原始细胞<5%，若>10%则已进展至加速期，约40%--50%的病人的巨核细胞明显增生，有的则正常或轻度减少；巨核细胞可小于正常，并有核分叶少。红系比例常减少，约30%骨髓标本中可见假性戈谢细胞和海蓝组织细胞，若粒系有明显的病态造血或有明显的小的病态巨核细胞或明显的纤维化均提示已进入加速期（AP）。若原始细胞>-20%，则已进展至急变期（BP）。 
 4、 组化/免疫分型 CML/CP时中性粒细胞的碱性磷酸酯酶染色明显减弱，CML-BP时髓过氧化酶金可增强、减弱或消失。CML-CP时的免疫表型为髓系的弱表达，如CD15+，HLA-DR+。CML-BP时则有各种髓系和（或）淋系的抗原表达。 
 5、 细胞遗传学 90%-95%CML具有典型的t（9；22）（q34;q11）异常核型，即Ph染色体，除第9号和第22号染色体外，也可有涉及第三或第四条染色体所形成的复杂异位。80%的病人在疾病进展时发生克隆演变，出现Ph以外的染色体异常，常见的附加染色体异常有+8、双Ph，i(17q),—Y等。 
 6、 基因诊断 可用FISH，RT—PCR或Sourthernblot技术证明骨髓存在BCR/ABL融合基因。这是诊断CML的金标志，也依此与其他慢性骨髓增生性疾病鉴别。由于BCR断裂点的不同，可形成不同的BCR/ABL编码蛋白。最常见的在BCR外显子12—15的µ区，外显子17—20或cl—c4，（称为µ-BCR）形成P230融合基因，此类并恩表现明显的中性粒细胞成熟，若断裂在BCR外显子1-2，被称为m-BCR，形成较短的融合蛋白（P190），常见于Ph+ALL，但90%Ph+CML病人中可检测到少量的P190，这类病人往往单核细胞增多，与慢性单核细胞白血病相似。 
WHO分期标准 
1、 慢性期（CML-CP）如上述，但临床、血象、骨髓象不符合加速期和急变期标准。 
2、 加速期（CML-AP）具有下列之一或以上者： 
 ⑴外周血白细胞及（或）骨髓中有和细胞中原始细胞占10%-19%。 
 ⑵外周血嗜碱细胞≧20%， 
 ⑶与治疗无关的持续性血小板减少（<100×109/L）或治疗无效的持续性血小板数增高（>1000×109/L）. 
 ⑷治疗无效的进行性白细胞数增加和脾肿大。 
 ⑸细胞遗传学示有克隆演变 
病态巨核细胞伴有网硬蛋白或胶原蛋白增加及（或）有重度病态粒系细胞应考虑为CML-AP。但此点并未经大量临床研究证明是AP的独立标准，却往往与上述特点之一成数点共存。 
 3、 急变期（CML-BP） 具有以下之一或以上者. 
 ⑴外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞占≧20%，约70%病人为急髓变，可以是中性粒细胞、是酸性粒细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞、红细胞或巨核细胞的原始细胞，约20%-30%为急淋变。 
 ⑵髓外浸润：常见部位是皮肤、淋巴结、脾、骨骼或中枢神经系统。 
 ⑶骨髓活检示原始细胞大量聚集或成簇。如果原始细胞明显地呈局灶性聚集于骨髓，即使其余部位的骨髓活检示为慢性期，仍可诊断为BP。 
【慢粒临床检查】 
（一） 血象 确诊时红细胞可能正常，少数甚至增多。随病情进展呈现轻度贫血，属正常细胞正常色素型，可出现红细胞形态大小不一，偶见异形红细胞。血片分类中发现少量中及晚幼红细胞。网织红细胞计数正常或轻度增多。 
　白细胞极大多数都增多，一般在3万／mm3以上，个别超过100万／mm3。未予治疗的患者白细胞总数上升很快，分类中多为以中性杆状核和晚幼粒细胞占优势，余为中幼粒和分叶核细胞，原和早幼粒细胞很少。嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值均可增多。淋巴细胞百分比降低但绝对值也多增高。 
　血小板计数早期正常或中度增高，疾病进展过程中可逐渐增加达100万／mm3，而晚期血小板则减少。 
　（二）骨髓象 有核细胞极度增生，以粒细胞占优势。各期粒细胞均有，分类与外周血中相似，原粒和早幼粒细胞一般不超过5％～10％，幼红细胞和巨核细胞在早期可呈增生活跃象，但在晚期则生成受抑制。 
　（三）中性粒细胞碱性磷酸酶检测 慢粒患者活性显著降低，常常完全缺失；约15％患者在进入急变期时可正常或稍增高，进入缓解期后又可恢复正常。中性粒细胞碱性磷酸酶检测有助于与类白血病反应及其他骨髓增殖性疾病相区别，也可作为预后指标。 
　（四）细胞遗传学检测 Ph"染色体为慢粒的标记染色体，存在于所有血细胞包括粒细胞、幼红细胞、单核细胞和巨核细胞中，但不存在于大多数T淋巴细胞及成纤维细胞中。此染色体异常是后天获得的，在慢粒缓解期一般仍存在。另有约20％患者，除了Ph"染色体外，还可存在Y染色体缺失或十8。当进入加速期或急变期时，约75％患者出现Ph"染色体以外的染色体核型异常，主要有额外的22号长臂缺失、-17、+8及+19等。 
　（五）分子遗传学检测 包括Southern杂交分子探针检测技术分析bcr基因重组和逆转录／多聚酶链反应（RT/PCR）技术检测abl/bcr融合基因mRNA，对于Ph染色体阴性的慢粒有进一步确诊的价值。此外PCR技术可从-105～107正常细胞中检测出一个融合基因阳性的肿瘤细胞，因此对于经α-干扰素治疗或骨髓移植后Ph染色体转阴患者的微小残留病灶的检测也有很大价值。 
　（六）血清生化测定 血清维生素B12和B12结合力均显著增高，前者未经治疗可超过正常的15倍；治疗缓解后血清维生素B12仍可高出正常4倍。由于粒细胞能产生维生素B12结合蛋白，慢粒细胞破裂分解释放大量维生素B12结合蛋白。慢粒缓解时血清维生素B12浓度仍高，说明粒细胞有无效生成。血清尿酸，乳酸脱氢酶浓度也均增高，化疗后因粒细胞破坏而更为明显。 
【慢粒治疗方案】 
根据疾病的分期不同，选择不同的治疗方案。 
 一、基本治疗 
 二、西医治疗 
 三、中医治疗 
 四、进一步治疗 
 1．干扰素300万 u，肌注，隔天一次，连续6个月以上，适用于本病慢性期患者。 
 2．造血干细胞移植 
 目前认为该方法可治愈慢粒患者，但因其供、受体组织相容性的匹配较难，使其广泛应用受到了一定的限制。 
西医治疗 
 慢性期 
 1．化学治疗，可选用下列一种: 
 (1)羟基脲：每日3－3g，分2－3次口服，待白细胞降至20×109／L左右，逐渐减量，并定期复查血象，当白细胞降至10×109／L改用小剂量至每日0．5-1．0g，当白细胞降至(5.0 －6．0)×109／L时停药，用药过量可出现骨髓抑制。 
 (2)白消安(马利兰)每日4－8mg，分2－3次日服，待白细胞降至20×109／L时改半量口服，当白细胞降至10×109／L时暂停药。根据自细胞数及时调整用药剂量，使白细胞维持在(5．0-6．0)×109／L左右。注意本品起效作用较慢，停药后血象抑制期长，可达2-4周，用药过量可致严重的骨髓抑制，出现继发性再生障碍性贫血。 
 2．预防尿酸性肾病 
 别嘌呤醇0．1口服，每日3次。 
 加速期与急变期 
 以联合化疗为主，其方案的选择视其急变的细胞学类型而定，具体参看急性淋巴细胞性白血病和急性非淋巴性白血病的化疗方案。 
【慢粒疗效标准】
1、 血液学缓解 
⑴完全血液学缓解: 
1) 外周血细胞数完全正常，白细胞数<10×109／L 
2) 血小板数<450×109／L 
3) 外周血无幼稚细胞如原粒、早幼粒细胞和中幼粒细胞。 
4) 无症状及阳性体征，脾不可触及。 
 ⑵部分血液学缓解：基本同于完全血液学缓解，但： 
1） 外周血有不成熟细胞，或 
2） 血小板数较治疗前下降50%以上，但仍持续性肿大。 
 2、 遗传学缓解（至少检测20个中期分裂相） 
⑴完全遗传学缓解：骨髓Ph染色体=0 
⑵部分遗传学缓解：Ph=1%--34%. 
⑶ 微遗传学缓解：Ph=35%--90% 
 3、 分子效应 
⑴“完全”—定量PCR未测出BCR-ABLmRNA。 
⑵主要—定量PCR≦0.10（或较治疗前下降≧3㏒）