毛细胞白血病
【毛细胞白血病病因病理】 
    HCL的病因不详，有几种可以因素：1）感染性单核细胞增多症；2）化学药品（如农药等）；3）EB病毒感染的。 
HCL多见于男性，约为女性的4倍；家族患病亦有报道。尽管没有发现HCL的发生与哪种人类白细胞抗原（HLA）单型有关，单在家族性病例中发现累及相同的HLA单型，推测HCL的发生可能有遗传学基础。 
    毛细胞是恶性B淋巴细胞，常有单克隆免疫球蛋白基因重排，表达pan –B细胞表面分化抗原CD19、CD20、CD22和单克隆表面免疫球蛋白，常有多种重链表型；IgG阳性细胞主要表达IgG3。毛细胞常表达IgG3、IgA和早期浆细胞标记PGA—1，而无CD21表达，说明细胞起源于B细胞发生的晚期(如前浆细胞)。HCL免疫球蛋白可变区基因的体突变提示毛细胞处于D细胞分化过程的滤泡后中心阶段，可能为记忆D细胞阶段。毛细胞还可表达B细胞不常见的表面抗原，包括CDllc、CD25、CDl03。 
毛细胞可以加工细胞因子(TNF—a。)，可能与其[临床特征有关，如红系造血受损、全血细胞减少。 
   【毛细胞白血病临床表现】 
    临床特征 
    HCL的中位发病年龄为50岁，尚无儿童或青少年发病报道。约80％的患者为男性。 
    就诊时约1／4的患者主诉为脾脏肿大所致的腹部涨满或不适；1／4的患者有疲乏无力、体重下降；1／4的患者有血小板减少引起的出血趋势或继发于粒细胞和单核细胞减少的易感染倾向；其他患者可能在查体时发现血细胞计数异常或脾脏肿大。 
    诊断时脾脏肿大可见于85％左右的患者，巨脾多见。浅表淋巴结肿大较少，偶尔可有轻度的肝脏肿大，软组织浸润、溶骨性骨损害、脾破裂均见报道。 
    HCL患者常伴有自身免疫性疾病的一些表现，如关节炎的症状、关节痛、皮肤红斑、皮肤损害、低热等，这些症状与肿瘤负荷无关，常为自限性的，皮质激素治疗有效。 
   【毛细胞白血病诊断标准】 
    1、 临床表现：多有脾大，消瘦，反复感染。易合并血管炎。 
    2、 血常规检查 多有全血细胞减少，也可仅表现为两系或一系细胞减少。 
    3、 多毛细胞白血病（HCL）的诊断：主要依据血细胞减少，脾大，多毛细胞的形态学，结合免疫组化和免疫分型，可做出准确的诊断。 
    1） 典型的多毛细胞形态学特征如前所述：光镜下，直径10—15mm，大小不一，胞浆中等量，瑞氏染色呈天蓝色，周边不规则，呈锯齿状或伪足突起，有时为细长毛发装。核呈椭圆，可有凹陷，偶见核仁。相差镜下，新鲜或体中的多毛细胞有细长毛状的胞浆突起。扫描电镜可证实上述发现，延伸的“毛”有交*现象。透射电镜下，在胞浆内可见到核糖体-板层复合物（RLC）。 
    2） TRAP阳性，但已渐被弃用。 
    3） 免疫分型:sIg+(M+/-,D,G或A，B细胞相关抗原。（CD19,CD20,CD22,CD79a）阳性，CD11c强阳性，CD25强阳性，CD103阳性。CD5-，CD10-。 
    4） 骨髓病理：骨髓呈弥漫性或间质性浸润。核小，间隙大，网状纤维增多，免疫组化CD103+，Annexin Al+。 
    4、 HCV变异型（HCL-V） 自1980年国内外皆有此型的报道，其特点如下： 
    1） 年龄较高（中位发病年龄70岁）。 
    2） 通常白细胞计数>10×109/L。 
    3） 不典型的多毛细胞，具有幼淋巴细胞形态特点。 
    4） CD25-，有时CD103-，TRAP（-）。 
    5） 疗效不佳。 

   【毛细胞白血病临床检查】 
   1．血象 
    约2／3的患者有中重度全血细胞减少，红细胞压积20％-35％；轻中度血小板减少常见，但诊断时血小板<20×109／L的较少；白细胞计数常<4×109／L，约10％~15％的患者白细胞>10×109／L，极少数超过200×109／L；淋巴细胞比例显著增高，但毛细胞的比例变化较大：低白细胞者可少于淋巴细胞的20％，白细胞>10×109／L的患者毛细胞可以是主要成分。 
    毛细胞直径10~25μm，胞浆淡蓝至灰蓝色，常有细小和毛样突起。核仁明显或模糊，染色质疏松、花边状。相差显微镜下，新鲜活体标本中的毛细胞有细长毛发状的胞浆突起；扫描电镜可证实上述发现，延伸的“毛”有交*现象；透射电镜下在胞浆内可见到核糖体—板层复合物(RLC)。 
    2．骨髓 
    55％的患者骨髓增生程度较高，38％的患者增生程度正常，另有7％左右的患者增生程度减低。增生程度减低者常无脾大，可能为疾病早期，易误诊为再生障碍性贫血、低增生性骨髓纤维化。99％以上的患者有骨髓浸润，这种浸润为弥漫性的，常表现为蜂房样，部分表现为局灶性或间质性，单个细胞表现为煎鸡蛋样，和其他慢性淋巴细胞增殖性疾病不同。骨髓银染证明弥漫性的网状纤维增生，而无胶原成分，这可能是骨髓干抽的主要原因。HCL患者网状纤维增生与毛细胞合成纤维结合素有关；另外，毛细胞含有纤维结合素受体(VIA—5)，可以把纤维结合素组装成多聚体。 
    3．脾和肝脏 
    HCL患者的脾脏常常受累，毛细胞浸润的特点和骨髓相似，具有HCL的特异性。浸润常限于红髓，白髓常萎缩。假性血窦的毛细胞排列是}ICL的一个重要特征，红髓的组织细胞数量增多。肝脏浸润可发生于门脉区和肝窦区。 
    4．细胞化学和免疫表型 
    毛细胞胞浆内含有酸性磷酸酶的同功酶—5，和其他酸性磷酸酶的同功酶不同，该酶不被酒石酸抑制。95％以上的HCL患者酸性磷酸酶抗酒石酸实验(nlAP)阳性(也有少数其他慢性淋巴细胞增殖性疾病可出现该实验的阳性)。最近，免疫组化技术的应用提高了其特异性。 
  免疫分型在HCL的诊断和鉴别诊断中起重要作用。 
   【毛细胞白血病治疗方案】 
     脾切除是HCL的传统治疗方法，随a-干扰素和核苷类似物（2’-deoxycoformycin,adcf;2-chlorodeoxyadenosine,CDA）的应用，HCL的治疗有了很大进展。DCF或CDA成了目前HCL的标准治疗，在大多数患者可取得较持久得完全缓解期。 
    1、 脾切除 
    直到80年代中期，脾切除一直是HCL得标准治疗方法，不同程度的全血细胞减少是破切除的重要指征，脾大所致血细胞减少主要有以下机制，1、细胞淤滞增加，2、细胞破坏增加3、外周血细胞稀释，另外脾大与高代谢，体重下降，疲乏，上腹部不适等直接有关，脾切除不仅可改善临床症状，而且约2/3的患者可取得血液学缓解，多数研究证明脾切除可延长生存期，脾切除对生存期的影响主要与手术后骨髓细胞成分的比例和血小板计数有关，细胞面积大于等于85％，血小板低于60×109/L预示预后差。 
    2、a-干扰素 
    a-2a干扰素和a-2b干扰素均有效，详细机制不清楚。总的有效率达90％，并可以使感染发生率明显下降。本病治疗起效快，治疗几周后周血总毛细胞就可消失，血小板计数。血红蛋白。总性粒细胞也可以分别在2个月，4个月。4～6个月内恢复正常，骨髓总毛细胞比例可明显下降，但很少完全消失，网状纤维亦存在，cd5+和不典型HCL对a-干扰素治疗反应差。 
    a-干扰素常用剂量：2×106 ～4×106u/m.2, 每周3～7次，连用12个月，增加剂量和延长治疗周期并不增加疗效，仅增加负作用，停药后易多复发，多在停药6～31个月复发，小剂量维持治疗可延长缓解期，毒副作用易较小，停药复发者再用a－干扰素或核甘类似无治疗均有效。 
    2、 核甘类似物 
    应用与HCL治疗的核甘类似物主要有DCF和CdA，Fludarabine已经证明有效，但尚需要广泛研究。DCF是一种高效的治疗HCL药物，可取得比a-干扰素更高的持续缓解率。CR率可达59％～89％，PR率4％～37％，脾切除后复发、对a_干扰素耐药者还可有效，CR率仍有33％～42％，PR42%~45%,常用治疗方案:DCF4mg/(m.2w),d达CR的平均治疗时间是8个周期，即4个月左右，开始治疗后外周血淋巴细胞计数迅速下降，治疗的第1周毛细胞可下降50～95％。血小板计数，中性粒细胞，和血红蛋白很快恢复，同a-干扰素不同的是DCF可逆转骨髓纤维化，DCF亦无法根除毛细胞群，采用免疫组化方法再CR患者仍可检测到残留的毛细胞，DCF停药后也会复发，近半数的患者再停药30个月后复发，但CR持续时间较a-干扰素明显延长。 
    DCF一般耐受性较好，50％左右的患者可出现恶心、呕吐和嗜睡。治疗初期由于药物相关的中性粒细胞减少可出现发热，另外，DCF可引起T细胞尤其嗜CD4+细胞数量的减少。 
    CdA是一种同DCF一样有效的HCL治疗药物，又要方法有多种，1、0.1mg/(m.d),连续输注7天，20.1mg/(m.d),输注2小时，连用5天，3、0.1mg/(m.d)，皮下注射，连用7天，4、0.1mg(m.d),皮下注射。以上方法均取得了较好得疗效，CR率75%~85%,PR11%~22%.复发率较低。 
    CdA和DCF之间无交*耐药。CdA的主要副作用是发热，半数患者治疗开始后可即刻出现，抗生素治疗无效，可能与肿瘤溶解和细胞因子释放有关。另外，CD4’和CD8’细胞均明显减少(CD8+细胞可在3个月内恢复，CD4+细胞需至少3年才能恢复到正常水平)。 
    4．瘤可宁和其他药物。 
   【毛细胞白血病疗效标准】
    1、 药物治疗 
     1、 药物治疗 
⑴完全缓解：临床上肿大的器官恢复正常，血象恢复正常：Hb≧120g/L, 中性粒细胞>1.5×109/L,血小板≧100×109/L，不需输血，常规形态学方法检查外周血和骨髓中多毛细胞消失，骨髓活检证实为缓解，网状纤维正常。 
     2、部分缓解 
    1）病理学缓解：骨髓涂片或活检，多毛细胞数目较治疗前减少50%以上，血象恢复正常。 
    2）血液学缓解：血象恢复正常，但骨髓涂片或活检显示多毛细胞数量较治疗前减少不到50%、 
    3）进步：血象中任何一系细胞改变或恢复正常，如有一系治疗前正常，治疗反而退步者，不属此项。 
    4）无效：以上各项均未达到标准。 
    2、脾切除术：脾切除术的指证为脾破裂；脾型HCI，脾大，血小板减少引起严重出血，而骨髓中尚存在巨核细胞。 
术后2-3个月评价其疗效。 
    （1） 完全缓解：Hb≧110g/L，中性粒细胞＞1×109/L，血小板≧100×109/L. 
    （2） 部分缓解：血象至少有一系细胞达到完全缓解标准。中性粒细胞绝对值虽未完全达标但必然接近正常值。 
    （3） 无效：术后全血细胞短暂上升，以后下降，需加其他治疗。