急性髓系白血病(AML)是一种异质性疾病，发病率随着年龄的增长而增加，且预后较差，尤其是在老年AML患者中。在2022年7月9日举办的“第七届京医论坛—2022老年血液高峰论坛”上，浙江大学医学院附属第一医院金洁教授以“急性髓系白血病的诊断和治疗进展”为题从以下三个部分介绍了AML诊治的最新进展。

2022年WHO急性髓系白血病分型与诊断(第5版)更新解读

与2016年WHO急性髓系白血病分型与诊断相比，第5版有四大改变和两大新增，改变内容包括：1、“AML非特定类型(NOS)”改为“由分化定义的急性髓系白血病”(AML, defined by differentiation);2、对于合并特殊遗传学异常的AML，诊断需求取消了原始细胞≥20%;3、增加伴有其他遗传学改变的AML(AML with other defined genetic alterations);4、取消伴RUNX1体细胞突变的AML;新增内容包括：1、伴ZNF384重排的混合表型急性白血病(MPAL);2、伴BCL11B重排的MPAL。

对于四大改变，金洁教授讲解到，对于合并BCR-ABL融合基因或CEBPA突变AML的诊断，仍需满足原始细胞≥20%，其原因在于伴BCR-ABL的AML需鉴别于慢性髓系白血病，而CEBPA突变包括双突变和单突变，两者预后有显著差异。此外，2022年WHO诊断标准描述了伴KMT2A重排的AML临床特征：成人患者表现为高原始细胞数且伴单核细胞分化，儿童尤其是KMT2A-MLLT3和KMT2A-MLLT10重排的患者，表现为低原始细胞数伴巨核细胞分化。对于MDS相关AML诊断，2022年WHO诊断标准取消了形态学诊断，更新了细胞遗传学诊断标准和特异性较高的分子学异常，包括SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2。对于2个新增亚型，金洁教授表示伴有ZNF384重排的MPAL患者与B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)有相似的转录谱;伴BCL11B重排的MPAL存在于20-30%的T细胞型/髓系MPAL患者和20-30%的早期前体T急性淋巴细胞白血病(ETP-ALL)中。

AML分子遗传学异常的新认知

目前，NPM1被公认为预后良好相关突变，但是大部分伴NPM1突变的AML患者携带其他多种突变，且预后结局有很大差异。基于此，金洁教授首先介绍了2022年EHA大会发表的关于伴NPM1突变AML的共突变模式的危险分层结果。在HARMONY Alliance AML数据库的1001例伴NPM1突变的AML患者中，单纯NPM1突变的患者仅占3%，最常见的共突变为DNMT3A(54%)、FLT3-ITD(38%)、NRAS(21%)、TET2(20%)、PTPN11(15%)。当存在NRAS、PTPN11、RAD21、KRAS共突变时，伴NPM1突变的AML患者OS更好;当存在FLT3-ITD、DNMT3A、TP53共突变时，伴NPM1突变的AML患者OS更差;对于伴NPM1和DNMT3A、FLT3-ITD突变的AML患者，其他突变对OS无显著影响。金洁教授对该研究结果表示，结合NPM1的共突变模式对AML患者进行更精准的危险分层，有助于指导治疗并改善AML患者的预后。

随着越来越多原发性AML的基因突变被挖掘，其中大部分被归类于继发性AML(sAML)突变，包括SRSF2、ZRSR2、SF3B1和U2AF1等。基于此，2022年EHA大会发表了一项伴sAML型突变(ST突变)的原发AML患者的治疗结果和预后结局。研究结果为，在1215例原发AML患者中，32.8%存在ST突变，老年患者的ST突变率更高(44.9% vs 23.6%);在所有接受标准化疗的患者(n=893)中，伴ST突变的患者CR率更低(68% vs 83%，P=0.014)且OS和DFS更短(OS，19.5个月 vs 142.3个月，P<0.005;DFS，6.7个月 vs 10.9个月，P<0.005);包括≥60岁患者在内，异基因造血干细胞移植能够克服ST突变带来的不良预后。金洁教授对该研究总结道，伴sAML型突变的AML患者临床特征明显，预后较差;sAML型突变能够进一步细化ELN危险分层，使患者能更及时且明确地接受异基因造血干细胞移植或新药治疗。

最后，金洁教授对微小残留病(MRD)在AML患者中的诊疗作用进行了讲解。2021 NCCN指南和急性髓系白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识(2021年版)均强调了MRD动态监测在AML诊治中的重要作用。对于MRD动态检测的时间点和手段，金洁教授表示，对对于NPM1突变的患者，可以采用PCR或基因测序来进行MRD检测，时间点为初诊时的外周血和骨髓样本、2个治疗周期后的外周血样本、治疗结束时骨髓样本。

AML的治疗进展

2022年EHA大会发表了依据早期外周血评估结果，提前干预对AML患者预后影响的结果。在纳入的151例患者中，65例化疗后第5天外周血原始细胞阳性，再接受高三尖杉酯碱(HHT)治疗，与历史对照相比，CR率从72.8%上升至84.4%，OS和EFS也获得显著改善。2022年EHA大会还发表了一项CD47单抗magrolimab联合阿扎胞苷(AZA)用于伴TP53突变老年AML患者的疗效结果，纳入的72例患者中，ORR达到48.6%，CR率达到33.3%，中位缓解持续时间达到8.7个月;在接受TP53等位基因频率评估的8位患者中，5例TP53等位基因频率降至5%。

总结

金洁教授总结道，随着检测技术的进步，对AML分子遗传学特征的认识逐步加深。NPM1共突变模式、继发AML型基因突变能够细化ELN危险分层，进一步指导治疗。随着MRD检测技术的发展，MRD预后指导意义得到重视，以MRD为指导的干预方案也正在探索中。随着新药的问世，如CD47单抗，老年AML患者的治疗选择也会更多。