抗急性早幼粒细胞白血病药物作用靶点被发现
　　上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所（以下简称上海血研所），日前在某国际权威杂志上发表了三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）分子机制的最新研究成果。该研究发现，三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质发生一系列变化，继而被蛋白酶体降解，癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。这一发现揭示了癌蛋白PML-RAR是砷剂治疗APL的直接药物靶点。 
　　APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病，具有特征性的PML-RAR癌蛋白，曾经被认为是最为凶险的白血病之一，很多患者在发病早期即死于严重出血。上海血研所王振义教授、哈尔滨医科大学张庭栋教授和上海血研所陈竺、陈赛娟研究员经研究及临床实践，证明全反式维甲酸和传统中药三氧化二砷联合应用，可以使约90%的APL患者达到5年无病生存，且未见明显长期毒性作用，从而使APL成为第一种基本可治愈的急性髓细胞性白血病。 
　　长期困扰着研究人员的问题是：三氧化二砷的直接分子靶点和分子机理是什么？ 
　　陈竺、陈赛娟首先提出，砷剂很可能直接靶向PML-RAR癌蛋白，发挥特异性治疗作用。药物分子靶点的研究首先需要解决的难题，是对药物进行标记和示踪。三氧化二砷是一种小分子无机化合物，难以标记。研究人员巧妙地借助两种有机砷，一种用生物素加以标记，另一种则在与蛋白相邻巯基结合后可以发出红色荧光信号，证实了砷剂在细胞内可以直接结合癌蛋白PML-RAR，而未标记的三氧化二砷则能竞争性抑制此种结合。随后，研究人员利用生物技术合成PML结构域蛋白，通过多种质谱和光谱学分析，证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键，结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作，借助结构生物学和生物物理学的方法，解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。接着，他们又解析了砷的结合如何决定该癌蛋白的命运这一问题。通过细胞内、外的实验发现，砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化，促进其与一种介导翻译后修饰的酶UBC9之间的相互作用增强，使癌蛋白更容易被一种类泛素样蛋白SUMO修饰，继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡，使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。