再生障碍性贫血西医治疗方法大全
(一)分症治疗
再障应视为内科急症，尤其是重型再障，必须立即采取积极的治疗措施。造血干细胞移植和应用免疫抑制剂是治疗重型再障的两种有明确疗效的治疗方法，应尽早采用。临床常见由于医师和患者对采用上述两种措施的犹豫不决而丧失最佳治疗时机，导致患者合并严重感染，危及生命。此外，一些轻型再障患者可在病程中逐渐转成重型，因而对于初次发病的轻型再障要进行随诊观察，输血和血小板时要注意去除白细胞，以减少将来采用造血干细胞移植时出现严重排斥反应的危险。治疗方法选择见图1。
(1)出血：出血是再障最常见并发症，严重脏器出血，尤其是颅内出血常可危及生命。再障患者出血除血小板减少是其主要因素外，尚需考虑其他因素，如感染可诱发弥漫性血管内凝血，贫血过重、组织缺氧和酸中毒可致微循环障碍影响凝血机制，以及患者本身合并血管病变，如动脉硬化等。在重度贫血合并出血患者，纠正贫血常可使出血减轻。预防性输注血小板一直有争议，有人认为并不能减少严重出血危险和提高患者生存期。临床一直将血小板计数<20×109/L作为输注血小板的指征。最近临床试验提出新的输注血小板标准：①血小板<5×109/L，无出血倾向患者。②血小板(6～10)×109/L伴少量出血者。③血小板(11～20)×109/L有凝血机制异常者。④血小板20×109/L有明显出血或需要手术者可相应输注血小板。致命性和严重出血很少发生在血小板>10×109/L的患者。最近一急性髓细胞白血病(AML)患者输注血小板的标准研究报道，提出选择血小板计数10×109/L或20×109/L作为输注血小板标准，其严重出血危险无区别，但降低至10×109/L作为输注血小板标准，可减少20%的血小板输注。再障患者预防性输注血小板界限定在5×109/L是适宜的。血小板输注的主要问题是受者发生同种异体的免疫反应，产生对HLA-A和HLA-B型抗原抗体，常在输注40单位以上不同供者的血小板后，产生同种异体抗体。选择HLA配型匹配的供者血小板或采用单一供者血小板可预防和延缓血小板抗体产生。此外，输注血小板时用白细胞滤器和用γ射线照射亦可减少血小板抗体的产生。
(2)贫血：贫血应予积极纠正。患者能适应一般日常生活体力活动而无贫血症状，其血红蛋白至少要>70g/L，合并心血管疾病患者其血红蛋白则需维持90g/L以上。输血是纠正贫血的有效方法，其缺陷是可能产生免疫反应而使将来骨髓移植后发生移植物抗宿主病的危险增加，常见于接受10单位以上红细胞输注者。因而及早测定患者和供者组织相容抗原类型，决定是否采用骨髓移植方法治疗的患者尤为重要。老年再障患者不应限制输血，因为此类患者免疫抑制剂治疗是首选方案。
(3)感染：感染是再障常见和严重的并发症。感染的严重性和死亡率取决于中性粒细胞减少的时间和程度。在一项白血病的经典研究报告中，统计表明粒细胞>1.5×109/L时，仅9%～10%患者证明有感染;粒细胞为(0.5～1)×109/L，有20%发生感染;粒细胞<0.5×109/L时，36%发生感染;粒细胞<0.1×109/L时，53%合并严重感染并有较高死亡率。因而，当再障患者在粒细胞<0.2×109/L，习惯称之为非常严重再障，感染几乎不可避免。
①合并感染的处理原则：当中粒细胞绝对值<0.5×109/L，临床疑有感染，立刻静滴广谱抗生素，在血培养结果回报后再根据细菌药敏试验结果、新的症状和体征及临床进展情况做调整。但是，发热患者仅有20%存在菌血症，而菌血症患者中仅有40%可培养出细菌或有局部体征，因而对于再障发热患者过早停用抗生素是危险的，感染易复发。当用广谱抗生素后3天患者仍发热,尤其是对于第2次发热患者，应当考虑可能已合并真菌感染。常见为念珠菌和曲菌感染，应及早用氟康唑或两性霉素B，可减低感染死亡率。
②输注粒细胞：除费用较高外，白细胞输注本身有一定危险，如可引起严重发热、肺毛细血管综合征，增加感染危险及引起自身免疫反应，因而很多人不主张应用。然而最近—多元分析的报告显示对抗生素无效的感染患者，且骨髓功能经治疗后无恢复迹象，如能至少输入(2～3)×1010的白细胞，并有与患者组织相容性抗原匹配的供者，输注白细胞有益。个别病例报告致命性真菌感染患者输注大量粒细胞可挽救病人生命，但尚需临床随机对照试验证实。
③G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)：由于骨髓功能受抑，其疗效有限。和患者HLA抗原匹配供者注射G-CSF后可明显提高其外周血粒细胞的采集量，无疑将能提高输注的疗效。
④预防感染：注意环境和患者个人卫生可在一定程度上预防和减轻感染，包括：A.病房环境彻底消毒;B.医务人员注意无菌操作;C.以静脉血替代针采指血和耳血;D.检查治疗病人时避免交*感染;E.患者保持口腔和牙齿、肛门和会阴清洁;F.服用肠道不吸收的抗生素;G.避免食用未经煮熟食物。
2.分型治疗：再障治疗首先要确定分型。慢性再障(CAA)一般用补肾中药、雄激素等治疗即可，而急性再障(SAAⅠ)及慢性重型再障(SAAⅡ)则需采用骨髓移植(BMT)、抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)、环孢素(环孢素A)等方法方能奏效。
(1)早期治疗：大量资料表明，慢性再障治疗前病程短者疗效较好，治疗前病程>2年者，有效率为57.9%;<2年者为74%;<半年者高达90%。三者间有显著差异，说明早期治疗是提高再障疗效的关键。
(2)坚持治疗：有两层含义：①治疗方案确定后应坚持治疗半年以上，切忌疗程不足而频频换药;②作者观察到一组(20例)久治不愈的慢性再障，经刺激造血药物序贯治疗5～10年，均取得疗效。
(3)维持治疗：文献报道雄激素治疗有效的病例停药后的近期复发率高达20%以上。作者观察24例慢性再障用司坦唑(康力龙)维持治疗2年后仅1例复发，可见维持治疗对降低再障复发率，提高远期疗效有重要意义。
(4)联合治疗：无论慢性再障或重型再障，联合治疗均比单一用药好，如司坦唑(康力龙)加一叶萩碱治疗慢性再障的有效率为79.8%，明显高于两者单用的疗效(分别为59.5%及47.1%)。最近作者观察到抗淋巴细胞球蛋白/环孢素+雄激素+造血生长因子(红细胞生成素及莫拉司亭)治疗重型再障的有效率明显高于单用抗淋巴细胞球蛋白/环孢素的疗效。
3.造血干细胞移植骨髓移植,自从用单卵双胎子骨髓移植治愈了再障患者后，骨髓移植治疗再障已成为国内外移植中心的一个重要研究课题，已有大量的研究结果报告。近年来用细胞因子动员后采集外周血干细胞移植代替骨髓移植的报告逐渐增多，有取代骨髓移植趋势。
(1)HLA匹配异基因骨髓移植：国际再障研究小组报告，重型再障早期移植其真实生存者>60%，而接受雄激素和输血的对照组只有20%。近年来，由于骨髓移植技术日益成熟，包括：预处理方案改进、降低移植中早期死亡率、输血支持治疗及抗生素应用的改进，CsA预防GVHD等，骨髓移植疗效明显提高。据国际骨髓移植中心注册资料，5年生存率已从1976～1980年的48%提高至1988～1992年的66%。西雅图移植中心报道5年生存率89%，巴尔的摩移植中心报道79%，欧洲骨髓移植组报道1990～1994年其患者3～5年生存率为72%，上述报道之间差异不太明显，差别可能与病人选择、预处理方案及移植技术有关。预后最好组，即年轻、移植前未输或很少输血和血小板、无感染的移植患者，生存率可达80%～90%。
移植排斥是异基因骨髓移植治疗再障的主要并发症，也是主要致死原因。其发生与再障的发病机制有关。在未接受适宜准备的异基因骨髓移植中，移植失败率很高，移植排斥达10%。其发生与输血次数有关，提示再障患者对自身免疫反应极敏感。用增强免疫抑制程度的预处理方案，如全身照射或淋巴结区照射，加用CsA或ATG可明显减少移植排斥反应。其机制可能与清除受者的淋巴细胞及将可能产生嵌合体的造血细胞有关。
慢性移植物抗宿主病(GVHD)发生率随病人选择标准和预处理方案不同而不同。年龄是GVHD发生的一个主要因素。据西雅图中心资料统计：慢性GVHD在O～10岁接受移植的再障患者中发生率为19%，在11～30岁年龄组为46%，在≥31岁年龄组为90%。随着移植方案改进，发生率有下降，但直至最近资料仍证明在年龄较大患者GVHD发生率较高，其程度亦较严重。据欧洲骨髓移植组分析证明，不同年龄移植组生存期有显著不同，20岁以下组为65%，20岁以上组为56%，年轻再障患者接受移植预后较年长者佳。
移植的极晚期并发症包括对生长发育影响，如内分泌、神经和其他器官组织。继发性恶性肿瘤是移植后的一个重要并发症，据NCI对2万例移植患者统计其恶性肿瘤发生率在第10年为正常人群8倍，在年轻人群中更高，可达40倍。以下几种肿瘤危险度增高更为显著：恶性黑色素瘤、鼻窦肿瘤、肝、脑、中枢神经系统、甲状腺、骨和结缔组织肿瘤。多元分析表明大剂量放射治疗是移植后发生恶性肿瘤的危险因素。此外，免疫抑制剂ATG、CsA以亦与其发生有关。发生继发性肿瘤患者预后差。
总之，青少年再障患者，异基因骨髓移植疗效好，长期存活率高，死亡率低。>40岁的再障患者，移植预后较差。
(2)无关供者及HLA抗原不匹配的亲属供者移植：绝大部分再障患者的骨髓造血干细胞需由HLA匹配的亲属和无关供者提供。尽管目前有用半相合亲属骨髓移植成功报告，但只要供者有一个HLA抗原主要位点不合，患者移植生存期即低于接受HLA主要位点匹配的亲属供者骨髓移植患者。据欧洲大宗移植病例统计，接受HLA主要位点相同亲属供者的再障患者移植的真实生存者为45%，有一个位点不合为25%，有2个或3个位点不合的仅为11%。最近美国西雅图的报道显示再障患者接受一个或多个HLA位点不合的亲属供髓，预后比全部位点匹配者差。
大多数无关供者骨髓移植治疗再障的研究报告显示，长生存期低而并发症高，如GVHD、移植排斥、免疫重建延迟等。有报道2年生存率29%，1994年欧洲骨髓移植组报道用无关供者供髓的再障生存率仅为标准的匹配亲属供髓者的一半。
总之，在熟练的移植中心，由于亲属供者移植准备时间短，并发症少，尤其是年轻的有严重血细胞减少的再障患者，推荐采用HLA相匹配亲属供者移植，成功率及治愈率均较高。但HLA位点不全匹配的移植，风险大，死亡率高，无关供者移植效果也并不理想，均应慎重。
4.免疫抑制剂
(1)抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)：抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白由被免疫的动物马和兔的血清提取制备。在欧洲，用人胸导管淋巴细胞做抗原制备抗胸腺细胞球蛋白。在美国，用手术中切除的儿童胸腺细胞制备抗胸腺细胞球蛋白。抗淋巴细胞球蛋白活性用体外溶解淋巴细胞的溶解单位表示，抗胸腺细胞球蛋白用毫克(mg)表示。20世纪60年代以来发现抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗再障有效后，有关文献报道很多，综合北美和欧洲报告，约半数再障患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后有血液学改善，多为不依赖输血和中性粒细胞增加而减少了感染。有效率依判断标准不同在20%～55%不等。病毒感染相关及药物相关的再障对抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白同样有效，并用大剂量肾上腺皮质激素或雄激素并不能提高疗效。抗胸腺细胞球蛋白应用的疗效在几个月后出现，可能全面改善血象，有时血小板、红细胞改善较白细胞晚。通常粒细胞计数恢复在治疗1～2个月后出现，多在2～3个月内患者不需再输血，在3个月后仍可能有继续改善。患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后长生存期与治疗后3个月患者的好转程度明显相关。抗淋巴细胞球蛋白疗效可能与疾病程度特别是白细胞减少程度呈负相关。
抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白有3个主要毒性反应：即刻过敏反应、血清病和一过性血细胞计数减少。发热、寒战、荨麻疹样皮疹在应用第1～2天常见，应用抗组胺药物和退热药可控制。严重过敏反应罕见，但可致命。应用原液50μg/ml抗胸腺细胞球蛋白做皮试，如立即出现风团和红斑常预示全身应用时有可能出现严重反应。过敏患者应采用脱敏疗法注射抗胸腺细胞球蛋白，先从皮内、皮下然后再静脉注射并同时逐渐提高剂量。一般在应用抗胸腺细胞球蛋白的最初2周内加用中等剂量肾上腺皮质激素，常为泼尼松(强的松)1mg/(kgd)，以减轻血清病发生。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白使用剂量据兔和马血清种类不同为5～50mg/kg，疗程为4～28天。欧洲常用剂量为40mg/(kgd)，连用4天，这样在血循环中的ALG水平在宿主产生抗体时已降到很低水平，故短疗程易于应用，血清病发生少，而疗效与长疗程方案相等。
抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白为一种对淋巴细胞特异的混合抗体，其抗体可针对抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD25(IL-2受体)和HLA-DR阳性的T淋巴细胞，有直接毒害作用。体外ALG可抑制T细胞增生，阻滞IL-2和IFN-γ产生及降低IL-2受体表达。ATG可诱导Fas介导的T细胞凋亡。再障患者静注ATG和淋巴细胞球蛋白后，血循环中淋巴细胞降至用前10%以下，淋巴细胞减少可持续至停药后几天。虽然至停药3个月时淋巴细胞可恢复至用药前水平，但出现疗效患者激活的淋巴细胞可持续维持在低水平，提示抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白持续抑制T细胞是再障患者产生疗效的原因。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白还可促进外周血单个核细胞生成IL-2和造血因子，如GM-CSF和IL-3。同时抗胸腺细胞球蛋白可与骨髓中造血前体细胞结合，有一定刺激造血作用。目前，尚无可信方法来预测再障患者对抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白的疗效。
(2)环孢素(环孢素A)：环孢素治疗再障与抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白疗效相当，其最适剂量尚无定论。美国常用大剂量环孢素，成人12mg/(kgd)，儿童15mg/(kgd)，同时其剂量按血浆CsA和血肌酐浓度调整。欧洲采用小剂量，成人3～7mg/(kgd)，报道疗效与大剂量相等，血液学改善常在用药数周和数月后出现，疗程为6个月，一些患者需用维持治疗。缓解常为持续性，但部分患者停药后可复发，但再度应用环孢素大多数仍有效。
环孢素的主要毒性反应为高血压和氮质血症，其次为多毛和牙龈增生。环孢素可引起慢性肾病，常在年龄大患者出现，其特点为肾间质纤维化和肾小管萎缩，因而血清肌酐水平上升是减少剂量的指征。环孢素引起肾脏病变大多为可逆性，停药后可恢复。环孢素特别是与肾上腺皮质激素并用时可使患者处于一过性免疫缺陷状态，易发生条件致病菌感染，临床应予以注意。
(3)联合或加强免疫抑制治疗：
①联合应用溶解淋巴细胞药物(如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白)：与阻断淋巴细胞功能的药物(如环孢素)是合理的方案。德国最早进行环孢素合并ALG与抗淋巴细胞球蛋白单独应用的临床随机试验，结果3～6个月后，血液学改善率和完全缓解率分别为65%对39%，70%对46%。欧洲多中心联合应用环孢素与抗淋巴细胞球蛋白，结果1年血液学改善率为80%，有效患者5年生存率为80%～90%。加强的免疫抑制治疗证明对于白细胞<0.2×109/L者及儿童是有益的。
其他加强的免疫抑制方案有重复应用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白。美国多中心临床试验，延长抗胸腺细胞球蛋白疗程至28天，完全缓解率较10天疗程组增加。此外，一些临床试验证明抗淋巴细胞球蛋白并用大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)有效率明显增加。最近亦有人报告用大剂量环磷酰胺45mg/(kgd)，4天一疗程，不用造血干细胞支持，其疗效与环孢素相当，有效者血象正常，无复发，亦不伴有抗淋巴细胞球蛋白的晚期并发症。但用环磷酰胺其全血细胞减少时间及中性粒减少时间明显延长。大剂量环磷酰胺治疗再障值得进一步研究。
②肾上腺皮质激素：小剂量可的松治疗再障无效。中等剂量泼尼松(强的松)1mg/(kgd)常用于预防抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗中的血清病反应。大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)方案[20mg/(kgd)第1～3天，10mg/(kgd)第4～7天，5mg/(kgd)第8～21天，1mg(/kgd)第21～30天，然后用维持治疗]可能对部分再障患者，尤其是刚确诊的患者有效，但疗效不如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白。
③免疫抑制治疗的远期疗效和晚期并发症免疫抑制治疗后再障复发相当常见：欧洲一组719例患者，358例治疗有效，14年实际复发率为35%，且往往是免疫抑制剂疗效出现早者复发率高，但仅一半复发者再用免疫抑制剂治疗仍有效，可能反映再障作为一种慢性免疫性疾病不可能仅用一个疗程即治愈。免疫抑制剂适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。其机理主要可能通过去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制，也有认为尚有免疫刺激作用，通过产生较多造血调节因子促进干细胞增殖，此外可能对造血干细胞本身还有直接刺激作用。剂量因来源不同而异，马ALG10～15mg/(kg·d)，兔ATG2.5～4.0mg/(kg·D)，共5天，用生理盐水稀释后，先皮试，然后缓慢从大静脉内滴注，如无反应，则全量在8～12小时内滴完;同时静滴氢化考的松，1/2剂量在ALG/ATG滴注前，另1/2在滴注后用。患者最好给予保护性隔离。为预防血清病，宜在第5天后口服强的松1mg/(kg·d)，第15天后减半，到第30天停用。不宜应用大剂量肾上腺皮质激素，以免引起股骨头无菌性坏死。疗效要1个月以后，有的要3个月以后才开始出现。严重型再障的有效率可达40%～70%，有效者50%可获长期生存。不良反应有发热、寒颤、皮疹等过敏反应，以及中性粒细胞和血小板减少引起感染和出血，滴注静脉可发生静脉炎，血清病在治疗后7～10天出现。环孢菌素A(CSA)也是治疗严重型再障的常用药物，由于应用方便、安全，因此比ALG/ATG更常用，其机理可能选择性作用于T淋巴细胞亚群，抑制T抑制细胞的激活和增殖，抑制产生IL-2和γ干扰素。剂量为10～12mg/(kg·d)，多数病例需要长期维持治疗，维持量2～5mg/(kg·d)。对严重再障有效率也可达50%～60%，出现疗效时间也需要1～2月以上。不良反应有肝肾毒性作用、多毛、牙龈肿胀、肌肉震颤，为安全用药宜采用血药浓度监测，安全有效血浓度范围为300～500ng/ml。现代免疫抑制剂治疗严重型再障疗效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有远期并发症，如出现克隆性疾病，包括MDS、PNH和白血病等。
最严重的晚期并发症为血液系统克隆性疾病，包括PNH、MDS和AML。常在免疫抑制治疗后几年内发生，很可能这些克隆性疾病不是单纯由免疫抑制引起，部分可能归因于再障本身自然病程的结果。在一组用免疫抑制剂治疗，223例获长生存期患者，19例转为PNH，11例转为MDS，其中5例以后转为AML。
5.免疫抑制治疗与骨髓移植比较免疫抑制治疗与骨髓移植均能有效治疗再障，二者比较各有利弊。骨髓移植优点是有治愈的可能，但其不利之处为费用昂贵，移植中有严重并发症和死亡危险，特别在年龄较大者并发严重GVHD可致命，远期有并发肿瘤的危险。此外，患者如无同胞兄弟，寻找HLA配型相合供者需耗费时间，且常难以成功。免疫抑制治疗优点为简便易行，初治费用较低，但其缺点是许多病人血象达不到正常值，且有较高的复发率及晚期并发克隆性疾病危险。欧洲大宗病例回顾性分析：5年生存率免疫抑制治疗为75%，而骨髓移植为77%，年轻且中粒<0.4×109/L，及小于10岁儿童的再障患者，移植疗效较好，而>40岁的患者，免疫抑制疗效较好，中间年龄段患者，如其中粒<0.3×109/L者，移植疗效优于免疫抑制治疗。
6.雄激素雄激素治疗中度获得性再障和体质性再障有效，雄激素在体内还原为5α和5β双氧睾酮，可分别起到促进肾脏红细胞生成素分泌增加和增加红系祖细胞对EPO反应作用，从而促进造血。但重度再障的对照试验表明雄激素无效。雄激素与免疫抑制剂合用并不能增加有效率。欧洲试验表明伴有重度中粒减少的女性再障患者应用雄激素生存期有一定延长;亚洲和墨西哥及国内，雄激素治疗再障十分普遍，不同剂量方案报告有效率为35%～60%，疗程为6个月，血红蛋白增加较白细胞和血小板明显。胆汁淤积和转氨酶增高是其常见并发症，大多为可逆。见表3。
7.中医中药中医研究重型再障多辨证为阴虚，普通型再障分阳虚、阴阳两虚、阴虚三型。治疗多以补肾为主，补气为辅。常用补肾阴药为生地元参、知田、黄柏、黄芪、山桅、枸杞子、女贞子、首乌、阿胶等。补肾阳药为熟地、附子、肉桂、苁蓉、当归、仙矛、仙灵脾等。中医对普通型、慢性再障有较好疗效。近年提出清热解毒凉血法对重症再障有一定疗效。
8.造血生长因子造血生长因子通过直接刺激残余造血干/祖细胞促进骨髓恢复或者通过提高造血细胞功能，使患者延长生存期以等待其他治疗药物出现疗效。G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)可刺激髓系造血前体细胞增生而使中性粒细胞增加，减少再障患者严重致命感染的发生率，但常需维持注射。最常见的即刻副作用为细胞因子流感样综合征和骨痛。日本一回顾性用G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)治疗再障报告，长期应用可导致晚期并发单体7染色体综合征，但这一结果未得到欧洲和美国研究证实。IL-1、IL-3、IL-6和干细胞因子治疗难治性再障的试验性报告，显示IL-1对于再障无效，且临床应用毒性大;IL-3可以增加中性粒细胞，部分患者血小板亦增高，但有明显副作用;IL-6因其引起严重出血和加重贫血而中途试验终止。大剂量EPO可提高部分再障患者的血红蛋白。免疫抑制剂与G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)合用，在疾病早期可提高中性粒细胞，减少严重感染发生率。在欧洲加强免疫抑制及G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)并用，报告可提高疗效，延长生存期。但细胞因子的明确作用尚需较大病例数的随机对照试验证实。
9.支持疗法凡有可能引起骨髓损害的物质均应设法去除，禁用一切对骨髓有抑制作用的药物。积极做好个人卫生和护理工作。对粒细胞缺乏者宜保护性隔离，积极预防感染。输血要掌握指征，准备做骨髓移植者，移植前输血会直接影响其成功率，尤其不能输家族成员的血。一般以输入浓缩红细胞为妥。严重出血者宜输入浓缩血小板，采用单产或HLA相合的血小板输注可提高疗效。反复输血者宜应用去铁胺排铁治疗。
10.雄激素为治疗慢性再障首选药物。常用雄激素有四类：①17α-烷基雄激素类：如司坦唑(康力龙，Stanozolone)、甲氧雄烯醇酮、羟甲烯龙(oxymetholonE)、氟甲睾酮(fluoxymetholonE)、大力补(Dianabol)等;②睾丸素酯类：如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮(安雄)和混合睾酮酯(丙酸睾酮、戊酸睾酮和十一烷酸睾酮)又称"巧理宝";③非17α-烷基雄激素类：如苯丙酸诺龙和葵酸诺龙等;④中间活性代谢产物：如本胆脘醇酮和达那唑(Danazol)等。睾酮进入体内，在肾组织和巨噬细胞内，通过5α-降解酶的作用，形成活力更强的5α-双氢睾酮，促使肾脏产生红细胞生成素，巨噬细胞产生粒巨噬细胞集落刺激因子;在肝脏和肾髓质内存在5β-降解酶，使睾酮降解为5β-双氢睾酮和本胆烷醇酮，后两者对造血干细胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。
因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上，才能发挥作用，急性、严重再障常无效。慢性再障有一定的疗效，但用药剂量要大，持续时间要长。丙酸睾丸酮50～100Mg/d肌肉注射，康力龙6～12mg/D口服，安雄120～160mg/d口服，巧理宝250mG每周二次肌肉注射，疗程至少6个月以上。
国内报告的有效率为34.9%～81%，缓解率19%～54%。红系疗效较好，一般治后一个月网织红细胞开始上升，随后血红蛋白上升，2个月后白细胞开始上升，但血小板多难以恢复。部分患者对雄激素有依赖性，停药后复发率达25%～50%。复发后再用药，仍可有效。丙酸睾酮的男性化副作用较大，出现痤疮、毛发增多、声音变粗、女性闭经、儿童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水钠潴留。丙睾肌注多次后局部常发生硬块，宜多处轮换注射。17α烷基类雄激素男性化副反应较丙睾为轻，但肝脏毒性反应显著大于丙睾，多数病人服药后出现谷丙转氨酶升高，严重者发生肝内胆汁瘀积性黄疸，少数甚至出现肝血管肉瘤和肝癌，但停药后可消散。
11.造血细胞因子和联合治疗再障是造血干细胞疾病引起的贫血，内源性血浆EPO水平均在500u/L以上，采用重组人EPO治疗再障必需大剂量才可能有效，一般剂量是不会取得任何效果。重组人集落刺激因子包括G-CSF、GM-CSF或IL-3治疗再障对提高中性粒细胞，减少感染可能有一定效果，但对改善贫血和血小板减少效果不佳，除非大剂量应用。但造血细胞因子价格昂贵，因此目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助用药，如应用ALG/ATG治疗重型再障，常因出现严重粒细胞缺乏而并发感染，导致早期死亡。若该时合并应用rHG-CSF可改善早期粒缺，降低病死率。联合治疗可提高对重型再障治疗效果，包括ALG/ATG和CSA联合治疗，CSA和雄激素联合治疗等，欧洲血液和骨髓移植组采用ALG、CSA、甲基强的松龙和rhG-CSF联合治疗，对重型再障有效率已提高到82%。
12.疗效标准我国现行再障疗效标准如下：
(1)基本治愈：贫血、出血症状消失，血红蛋白达到男120g/L、女100g/L以上，白细胞达到4×109/L以上，血小板达到80×109/L以上，随访1年以上无复发。
(2)缓解：贫血、出血症状消失，血红蛋白达到男120g/L、女l00g/L，白细胞3.5×109/L左右，血小板也有一定程度恢复，随访3个月病情稳定或继续进步者。
(3)明显进步：贫血、出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并维持3个月不降。
(4)无效：经充分治疗后症状、血象不能达到明显进步者。
4.免疫抑制剂
(1)抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)：抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白由被免疫的动物马和兔的血清提取制备。在欧洲，用人胸导管淋巴细胞做抗原制备抗胸腺细胞球蛋白。在美国，用手术中切除的儿童胸腺细胞制备抗胸腺细胞球蛋白。抗淋巴细胞球蛋白活性用体外溶解淋巴细胞的溶解单位表示，抗胸腺细胞球蛋白用毫克(mg)表示。20世纪60年代以来发现抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗再障有效后，有关文献报道很多，综合北美和欧洲报告，约半数再障患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后有血液学改善，多为不依赖输血和中性粒细胞增加而减少了感染。有效率依判断标准不同在20%～55%不等。病毒感染相关及药物相关的再障对抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白同样有效，并用大剂量肾上腺皮质激素或雄激素并不能提高疗效。抗胸腺细胞球蛋白应用的疗效在几个月后出现，可能全面改善血象，有时血小板、红细胞改善较白细胞晚。通常粒细胞计数恢复在治疗1～2个月后出现，多在2～3个月内患者不需再输血，在3个月后仍可能有继续改善。患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后长生存期与治疗后3个月患者的好转程度明显相关。抗淋巴细胞球蛋白疗效可能与疾病程度特别是白细胞减少程度呈负相关。
抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白有3个主要毒性反应：即刻过敏反应、血清病和一过性血细胞计数减少。发热、寒战、荨麻疹样皮疹在应用第1～2天常见，应用抗组胺药物和退热药可控制。严重过敏反应罕见，但可致命。应用原液50μg/ml抗胸腺细胞球蛋白做皮试，如立即出现风团和红斑常预示全身应用时有可能出现严重反应。过敏患者应采用脱敏疗法注射抗胸腺细胞球蛋白，先从皮内、皮下然后再静脉注射并同时逐渐提高剂量。一般在应用抗胸腺细胞球蛋白的最初2周内加用中等剂量肾上腺皮质激素，常为泼尼松(强的松)1mg/(kgd)，以减轻血清病发生。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白使用剂量据兔和马血清种类不同为5～50mg/kg，疗程为4～28天。欧洲常用剂量为40mg/(kgd)，连用4天，这样在血循环中的ALG水平在宿主产生抗体时已降到很低水平，故短疗程易于应用，血清病发生少，而疗效与长疗程方案相等。
抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白为一种对淋巴细胞特异的混合抗体，其抗体可针对抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD25(IL-2受体)和HLA-DR阳性的T淋巴细胞，有直接毒害作用。体外ALG可抑制T细胞增生，阻滞IL-2和IFN-γ产生及降低IL-2受体表达。ATG可诱导Fas介导的T细胞凋亡。再障患者静注ATG和淋巴细胞球蛋白后，血循环中淋巴细胞降至用前10%以下，淋巴细胞减少可持续至停药后几天。虽然至停药3个月时淋巴细胞可恢复至用药前水平，但出现疗效患者激活的淋巴细胞可持续维持在低水平，提示抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白持续抑制T细胞是再障患者产生疗效的原因。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白还可促进外周血单个核细胞生成IL-2和造血因子，如GM-CSF和IL-3。同时抗胸腺细胞球蛋白可与骨髓中造血前体细胞结合，有一定刺激造血作用。目前，尚无可信方法来预测再障患者对抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白的疗效。
(2)环孢素(环孢素A)：环孢素治疗再障与抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白疗效相当，其最适剂量尚无定论。美国常用大剂量环孢素，成人12mg/(kgd)，儿童15mg/(kgd)，同时其剂量按血浆CsA和血肌酐浓度调整。欧洲采用小剂量，成人3～7mg/(kgd)，报道疗效与大剂量相等，血液学改善常在用药数周和数月后出现，疗程为6个月，一些患者需用维持治疗。缓解常为持续性，但部分患者停药后可复发，但再度应用环孢素大多数仍有效。
环孢素的主要毒性反应为高血压和氮质血症，其次为多毛和牙龈增生。环孢素可引起慢性肾病，常在年龄大患者出现，其特点为肾间质纤维化和肾小管萎缩，因而血清肌酐水平上升是减少剂量的指征。环孢素引起肾脏病变大多为可逆性，停药后可恢复。环孢素特别是与肾上腺皮质激素并用时可使患者处于一过性免疫缺陷状态，易发生条件致病菌感染，临床应予以注意。
(3)联合或加强免疫抑制治疗：
①联合应用溶解淋巴细胞药物(如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白)：与阻断淋巴细胞功能的药物(如环孢素)是合理的方案。德国最早进行环孢素合并ALG与抗淋巴细胞球蛋白单独应用的临床随机试验，结果3～6个月后，血液学改善率和完全缓解率分别为65%对39%，70%对46%。欧洲多中心联合应用环孢素与抗淋巴细胞球蛋白，结果1年血液学改善率为80%，有效患者5年生存率为80%～90%。加强的免疫抑制治疗证明对于白细胞<0.2×109/L者及儿童是有益的。
其他加强的免疫抑制方案有重复应用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白。美国多中心临床试验，延长抗胸腺细胞球蛋白疗程至28天，完全缓解率较10天疗程组增加。此外，一些临床试验证明抗淋巴细胞球蛋白并用大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)有效率明显增加。最近亦有人报告用大剂量环磷酰胺45mg/(kgd)，4天一疗程，不用造血干细胞支持，其疗效与环孢素相当，有效者血象正常，无复发，亦不伴有抗淋巴细胞球蛋白的晚期并发症。但用环磷酰胺其全血细胞减少时间及中性粒减少时间明显延长。大剂量环磷酰胺治疗再障值得进一步研究。
②肾上腺皮质激素：小剂量可的松治疗再障无效。中等剂量泼尼松(强的松)1mg/(kgd)常用于预防抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗中的血清病反应。大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)方案[20mg/(kgd)第1～3天，10mg/(kgd)第4～7天，5mg/(kgd)第8～21天，1mg(/kgd)第21～30天，然后用维持治疗]可能对部分再障患者，尤其是刚确诊的患者有效，但疗效不如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白。
③免疫抑制治疗的远期疗效和晚期并发症免疫抑制治疗后再障复发相当常见：欧洲一组719例患者，358例治疗有效，14年实际复发率为35%，且往往是免疫抑制剂疗效出现早者复发率高，但仅一半复发者再用免疫抑制剂治疗仍有效，可能反映再障作为一种慢性免疫性疾病不可能仅用一个疗程即治愈。免疫抑制剂适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。其机理主要可能通过去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制，也有认为尚有免疫刺激作用，通过产生较多造血调节因子促进干细胞增殖，此外可能对造血干细胞本身还有直接刺激作用。剂量因来源不同而异，马ALG10～15mg/(kg·d)，兔ATG2.5～4.0mg/(kg·D)，共5天，用生理盐水稀释后，先皮试，然后缓慢从大静脉内滴注，如无反应，则全量在8～12小时内滴完;同时静滴氢化考的松，1/2剂量在ALG/ATG滴注前，另1/2在滴注后用。患者最好给予保护性隔离。为预防血清病，宜在第5天后口服强的松1mg/(kg·d)，第15天后减半，到第30天停用。不宜应用大剂量肾上腺皮质激素，以免引起股骨头无菌性坏死。疗效要1个月以后，有的要3个月以后才开始出现。严重型再障的有效率可达40%～70%，有效者50%可获长期生存。不良反应有发热、寒颤、皮疹等过敏反应，以及中性粒细胞和血小板减少引起感染和出血，滴注静脉可发生静脉炎，血清病在治疗后7～10天出现。环孢菌素A(CSA)也是治疗严重型再障的常用药物，由于应用方便、安全，因此比ALG/ATG更常用，其机理可能选择性作用于T淋巴细胞亚群，抑制T抑制细胞的激活和增殖，抑制产生IL-2和γ干扰素。剂量为10～12mg/(kg·d)，多数病例需要长期维持治疗，维持量2～5mg/(kg·d)。对严重再障有效率也可达50%～60%，出现疗效时间也需要1～2月以上。不良反应有肝肾毒性作用、多毛、牙龈肿胀、肌肉震颤，为安全用药宜采用血药浓度监测，安全有效血浓度范围为300～500ng/ml。现代免疫抑制剂治疗严重型再障疗效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有远期并发症，如出现克隆性疾病，包括MDS、PNH和白血病等。
最严重的晚期并发症为血液系统克隆性疾病，包括PNH、MDS和AML。常在免疫抑制治疗后几年内发生，很可能这些克隆性疾病不是单纯由免疫抑制引起，部分可能归因于再障本身自然病程的结果。在一组用免疫抑制剂治疗，223例获长生存期患者，19例转为PNH，11例转为MDS，其中5例以后转为AML。
5.免疫抑制治疗与骨髓移植比较免疫抑制治疗与骨髓移植均能有效治疗再障，二者比较各有利弊。骨髓移植优点是有治愈的可能，但其不利之处为费用昂贵，移植中有严重并发症和死亡危险，特别在年龄较大者并发严重GVHD可致命，远期有并发肿瘤的危险。此外，患者如无同胞兄弟，寻找HLA配型相合供者需耗费时间，且常难以成功。免疫抑制治疗优点为简便易行，初治费用较低，但其缺点是许多病人血象达不到正常值，且有较高的复发率及晚期并发克隆性疾病危险。欧洲大宗病例回顾性分析：5年生存率免疫抑制治疗为75%，而骨髓移植为77%，年轻且中粒<0.4×109/L，及小于10岁儿童的再障患者，移植疗效较好，而>40岁的患者，免疫抑制疗效较好，中间年龄段患者，如其中粒<0.3×109/L者，移植疗效优于免疫抑制治疗。
6.雄激素雄激素治疗中度获得性再障和体质性再障有效，雄激素在体内还原为5α和5β双氧睾酮，可分别起到促进肾脏红细胞生成素分泌增加和增加红系祖细胞对EPO反应作用，从而促进造血。但重度再障的对照试验表明雄激素无效。雄激素与免疫抑制剂合用并不能增加有效率。欧洲试验表明伴有重度中粒减少的女性再障患者应用雄激素生存期有一定延长;亚洲和墨西哥及国内，雄激素治疗再障十分普遍，不同剂量方案报告有效率为35%～60%，疗程为6个月，血红蛋白增加较白细胞和血小板明显。胆汁淤积和转氨酶增高是其常见并发症，大多为可逆。见表3。
7.中医中药中医研究重型再障多辨证为阴虚，普通型再障分阳虚、阴阳两虚、阴虚三型。治疗多以补肾为主，补气为辅。常用补肾阴药为生地元参、知田、黄柏、黄芪、山桅、枸杞子、女贞子、首乌、阿胶等。补肾阳药为熟地、附子、肉桂、苁蓉、当归、仙矛、仙灵脾等。中医对普通型、慢性再障有较好疗效。近年提出清热解毒凉血法对重症再障有一定疗效。
8.造血生长因子造血生长因子通过直接刺激残余造血干/祖细胞促进骨髓恢复或者通过提高造血细胞功能，使患者延长生存期以等待其他治疗药物出现疗效。G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)可刺激髓系造血前体细胞增生而使中性粒细胞增加，减少再障患者严重致命感染的发生率，但常需维持注射。最常见的即刻副作用为细胞因子流感样综合征和骨痛。日本一回顾性用G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)治疗再障报告，长期应用可导致晚期并发单体7染色体综合征，但这一结果未得到欧洲和美国研究证实。IL-1、IL-3、IL-6和干细胞因子治疗难治性再障的试验性报告，显示IL-1对于再障无效，且临床应用毒性大;IL-3可以增加中性粒细胞，部分患者血小板亦增高，但有明显副作用;IL-6因其引起严重出血和加重贫血而中途试验终止。大剂量EPO可提高部分再障患者的血红蛋白。免疫抑制剂与G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)合用，在疾病早期可提高中性粒细胞，减少严重感染发生率。在欧洲加强免疫抑制及G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)并用，报告可提高疗效，延长生存期。但细胞因子的明确作用尚需较大病例数的随机对照试验证实。
9.支持疗法凡有可能引起骨髓损害的物质均应设法去除，禁用一切对骨髓有抑制作用的药物。积极做好个人卫生和护理工作。对粒细胞缺乏者宜保护性隔离，积极预防感染。输血要掌握指征，准备做骨髓移植者，移植前输血会直接影响其成功率，尤其不能输家族成员的血。一般以输入浓缩红细胞为妥。严重出血者宜输入浓缩血小板，采用单产或HLA相合的血小板输注可提高疗效。反复输血者宜应用去铁胺排铁治疗。
10.雄激素为治疗慢性再障首选药物。常用雄激素有四类：①17α-烷基雄激素类：如司坦唑(康力龙，Stanozolone)、甲氧雄烯醇酮、羟甲烯龙(oxymetholonE)、氟甲睾酮(fluoxymetholonE)、大力补(Dianabol)等;②睾丸素酯类：如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮(安雄)和混合睾酮酯(丙酸睾酮、戊酸睾酮和十一烷酸睾酮)又称"巧理宝";③非17α-烷基雄激素类：如苯丙酸诺龙和葵酸诺龙等;④中间活性代谢产物：如本胆脘醇酮和达那唑(Danazol)等。睾酮进入体内，在肾组织和巨噬细胞内，通过5α-降解酶的作用，形成活力更强的5α-双氢睾酮，促使肾脏产生红细胞生成素，巨噬细胞产生粒巨噬细胞集落刺激因子;在肝脏和肾髓质内存在5β-降解酶，使睾酮降解为5β-双氢睾酮和本胆烷醇酮，后两者对造血干细胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。
因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上，才能发挥作用，急性、严重再障常无效。慢性再障有一定的疗效，但用药剂量要大，持续时间要长。丙酸睾丸酮50～100Mg/d肌肉注射，康力龙6～12mg/D口服，安雄120～160mg/d口服，巧理宝250mG每周二次肌肉注射，疗程至少6个月以上。
国内报告的有效率为34.9%～81%，缓解率19%～54%。红系疗效较好，一般治后一个月网织红细胞开始上升，随后血红蛋白上升，2个月后白细胞开始上升，但血小板多难以恢复。部分患者对雄激素有依赖性，停药后复发率达25%～50%。复发后再用药，仍可有效。丙酸睾酮的男性化副作用较大，出现痤疮、毛发增多、声音变粗、女性闭经、儿童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水钠潴留。丙睾肌注多次后局部常发生硬块，宜多处轮换注射。17α烷基类雄激素男性化副反应较丙睾为轻，但肝脏毒性反应显著大于丙睾，多数病人服药后出现谷丙转氨酶升高，严重者发生肝内胆汁瘀积性黄疸，少数甚至出现肝血管肉瘤和肝癌，但停药后可消散。
11.造血细胞因子和联合治疗再障是造血干细胞疾病引起的贫血，内源性血浆EPO水平均在500u/L以上，采用重组人EPO治疗再障必需大剂量才可能有效，一般剂量是不会取得任何效果。重组人集落刺激因子包括G-CSF、GM-CSF或IL-3治疗再障对提高中性粒细胞，减少感染可能有一定效果，但对改善贫血和血小板减少效果不佳，除非大剂量应用。但造血细胞因子价格昂贵，因此目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助用药，如应用ALG/ATG治疗重型再障，常因出现严重粒细胞缺乏而并发感染，导致早期死亡。若该时合并应用rHG-CSF可改善早期粒缺，降低病死率。联合治疗可提高对重型再障治疗效果，包括ALG/ATG和CSA联合治疗，CSA和雄激素联合治疗等，欧洲血液和骨髓移植组采用ALG、CSA、甲基强的松龙和rhG-CSF联合治疗，对重型再障有效率已提高到82%。
12.疗效标准我国现行再障疗效标准如下：
(1)基本治愈：贫血、出血症状消失，血红蛋白达到男120g/L、女100g/L以上，白细胞达到4×109/L以上，血小板达到80×109/L以上，随访1年以上无复发。
(2)缓解：贫血、出血症状消失，血红蛋白达到男120g/L、女l00g/L，白细胞3.5×109/L左右，血小板也有一定程度恢复，随访3个月病情稳定或继续进步者。
(3)明显进步：贫血、出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并维持3个月不降。
(4)无效：经充分治疗后症状、血象不能达到明显进步者。