明显相关。抗淋巴细胞球蛋白疗效可能与疾病程度特别是
白细胞减少程度呈负相关。
抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白有3个主要毒性反应:即刻过敏反应、血清病和一过性血细胞计数减少。发热、寒战、荨麻疹样皮疹在应用第1~2天常见,应用抗组胺药物和退热药可控制。严重过敏反应罕见,但可致命。应用原液50μg/ml 抗胸腺细胞球蛋白做皮试,如立即出现风团和红斑常预示全身应用时有可能出现严重反应。过敏患者应采用脱敏疗法注射抗胸腺细胞球蛋白,先从皮内、皮下然后再静脉注射并同时逐渐提高剂量。一般在应用抗胸腺细胞球蛋白的最初2周内加用中等剂量肾上腺皮质激素,常为泼尼松(强的松)1mg/(kg d),以减轻血清病发生。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白使用剂量据兔和马血清种类不同为5~50 mg/kg,疗程为4~28天。欧洲常用剂量为40mg/(kg d),连用4天,这样在血循环中的ALG水平在宿主产生抗体时已降到很低水平,故短疗程易于应用,血清病发生少,而疗效与长疗程方案相等。
抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白为一种对淋巴细胞特异的混合抗体,其抗体可针对抗原CD2、CD3 、CD5、CD8 、CD25(IL-2受体)和HLA-DR阳性的T淋巴细胞,有直接毒害作用。体外ALG可抑制T细胞增生,阻滞IL-2和IFN-γ产生及降低IL-2受体表达。ATG可诱导Fas介导的T细胞凋亡。
再障患者静注ATG和淋巴细胞球蛋白后,血循环中淋巴细胞降至用前10%以下,淋巴细胞减少可持续至停药后几天。虽然至停药3个月时淋巴细胞可恢复至用药前水平,但出现疗效患者激活的淋巴细胞可持续维持在低水平,提示抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白持续抑制T细胞是
再障患者产生疗效的原因。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白还可促进外周血单个核细胞生成IL-2和造血因子,如GM-CSF和IL-3。同时抗胸腺细胞球蛋白可与骨髓中造血前体细胞结合,有一定刺激造血作用。目前,尚无可信方法来预测再障患者对抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白的疗效。
(2) 环孢素(环孢素A):环孢素治疗再障与抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白疗效相当,其最适剂量尚无定论。美国常用大剂量环孢素,成人12mg/(kg d),儿童15mg/(kg d),同时其剂量按血浆CsA和血肌酐浓度调整。欧洲采用小剂量,成人3~7mg/(kg d),报道疗效与大剂量相等,血液学改善常在用药数周和数月后出现,疗程为6个月,一些患者需用维持治疗。缓解常为持续性,但部分患者停药后可复发,但再度应用环孢素大多数仍有效。
环孢素的主要毒性反应为高血压和氮质血症,其次为多毛和牙龈增生。环孢素可引起慢性肾病,常在年龄大患者出现,其特点为肾间质纤维化和肾小管萎缩,因而血清肌酐水平上升是减少剂量的指征。环孢素引起肾脏病变大多为可逆性,停药后可恢复。环孢素特别是与肾上腺皮质激素并用时可使患者处于一过性免疫缺陷状态,易发生条件致病菌感染,临床应予以注意。
(3)联合或加强免疫抑制治疗:
①联合应用溶解淋巴细胞药物(如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白):与阻断淋巴细胞功能的药物(如环孢素)是合理的方案。德国最早进行环孢素合并ALG与抗淋巴细胞球蛋白单独应用的临床随机试验,结果3~6个月后,血液学改善率和完全缓解率分别为65%对39%,70%对46%。欧洲多中心联合应用环孢素与抗淋巴细胞球蛋白,结果1年血液学改善率为80%,有效患者5年生存率为80%~90%。加强的免疫抑制治疗证明对于
白细胞<0.2×109/L者及儿童是有益的。
其他加强的免疫抑制方案有重复应用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白。美国多中心临床试验,延长抗胸腺细胞球蛋白疗程至28天,完全缓解率较10天疗程组增加。此外,一些临床试验证明抗淋巴细胞球蛋白并用大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)有效率明显增加。