什么是恶性贫血? 
　　恶性贫血是由于胃粘膜萎缩，胃液中缺乏内因子使维生素B12不能被吸收而发生的一种巨幼细胞贫血。1885年爱迪生(Addison)最先描述本病，称之为“特发性贫血”。1972年贝尔曼(Biermer)称之为恶性贫血。 
　　恶性贫血多发于北欧的斯堪的那维亚人、英格兰和爱尔兰人，在南欧、亚洲和非洲人中则很少见。在我国本病也极少见。患者年龄大多在40岁以上。 
　　 
　　恶性贫血的病因和发病机理是怎样的? 
　　恶性贫血的基本缺陷是因胃粘膜永久性的萎缩，不能分泌内因子。由于缺乏内因子，食物中的维生素B12不能被吸收。 
　　这种胃粘膜萎缩，一般指慢性萎缩性胃炎，范围广泛，而在胃的体部最显著，在胃窦部改变较少。胃粘膜萎缩处有大量淋巴细胞和浆细胞浸润。组织学切片显示主细胞和壁细胞几乎完全消失，常常变成象小肠的上皮细胞。由于这些细胞的萎缩，内因子及盐酸的分泌均不存在，胃蛋白酶的分泌显著减少。注射组织胺或胃泌素也不能使胃液中出现盐酸。尿中尿胃蛋白酶的排泄显著减少。血液中胃泌素的浓度增高。 
　　恶性贫血的发病机理目前多认为是遗传因素和自体免疫因素复杂的相互作用的结果。 
　　遗传因素：恶性贫血的发生与种族和遗传显然有关。诸如①本病最多见于北欧的斯堪的那维亚人，特别是瑞典中部的人；②恶性贫血患者血型属于A型者比其他型者多；③约有10％病人，其同一代或不同代的家族中患有同病者超过1人；在家族中有血清维生素B12浓度低于正常，血清或胃液中有自抗体及患有其他自体免疫疾病的发病数都比一般人高。 
　　自体免疫因素：恶性贫血病人同时患有其他自体免疫疾病，如甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退及桥本氏甲状腺炎者较多见。很多患者的血清及胃液中可查出胃的自抗体，如壁细胞抗体，内因子抗体，抗内因子抗体等，这些抗体可直接引起胃粘膜萎缩和维生素B12吸收障碍。 
　　 
　　恶性贫血有哪些临床表现? 
　　恶性贫血起病缓慢。症状开始出现时患者大多已年逾40岁，30岁以下者罕见。临床表现主要包括贫血，胃肠道症状及神经系统症状。 
　　贫血：表现为软弱无力，体重减轻但不消瘦。面色苍白，皮肤及巩膜常有轻度黄疸。体力活动时常见气急、心跳、头晕、耳鸣、脉搏加快。极少数病人初诊时可以没有贫血或仅极轻度贫血而先有其他症状。 
　　胃肠道症状：舌痛或烧灼感是常见的症状，最早出现于舌尖及边缘，有时可以满口及咽部疼痛，吞咽时有烧灼痛感。这种症状可在贫血出现前数月至数年即已存在，可以间歇发作。大多舌光无苔，乳头消失，舌质绛红如瘦牛肉，偶见浅表白色小溃疡。食欲不振，上腹部有不适感。腹泻较多见。 
　　神经系统症状：约70%～95％患者迟早会出现这些症状。神经系统症状可以是少数病人最早出现的症状，偶尔可有神经系统症状而无贫血。 
　　常见的神经系统症状和体征：知觉方面有感觉异常，最常见者有手足麻木、刺痛感，下肢较重；下肢震颤和位置感觉减低以至消失，大趾和食指被动动作的位置不能辨别。运动方面可见步履不稳、行走困难，在黑暗处尤甚。手指细小动作笨拙。如果累及脊髓侧索肌肉可引起紧张、痉挛，如果累及末梢神经则可见肌肉软弱、松弛。最严重时可发生瘫痪，大小便失禁。腱反射亢进或减弱以至消失，伸跖反射阳性，闭眼倾跌征阳性。这些症状、体征在各病例中轻重很不一致，但都是由于脊髓后索、侧索及末梢神经的变性所致，基本的病理改变是神经轴索的退行性变性和脱髓鞘。精神症状也可出现，较多见的有妄想狂、烦躁不安或忧郁等表现；记忆力和智力减退。性功能减退。 
　　其他：皮肤可有色素沉着。血小板减少时，皮肤和粘膜可以出现少数出血点，贫血严重时眼底常有出血。少数病人可有轻度肝、脾肿大。感染时可有低热。贫血严重者可发生心力衰竭。女性病人常有闭经。 
　　 
　　恶性贫血可作哪些实验室检查? 
　　恶性贫血可作血液、骨髓、生化等实验室检查。 
　　血液检查：贫血常较显著，属大细胞、正常色素型。红细胞平均体积(MCV)大多在110～140f l间，平均血红蛋白浓度(MCHC)30%～35％。由于大红细胞较多，平均血红蛋白量(MCH)多增高至33～38pg，但如同时缺铁，则可以较低。网织红细胞绝对减少，低于1％，但亦可以正常或增至2%～3％。血片中红细胞大小不匀很明显，但以大者居多，正常和小者亦有；形状很不规则，很多细胞呈卵圆形或各种不规则形。多染性和嗜碱性点彩细胞均增多。可见到Howell-Jolly小体，少数有核红细胞，偶见巨幼细胞。白细胞计数常减少至3000～4000/μl。中性粒细胞分叶增多，4叶以上者多见。偶见中幼粒细胞，嗜酸粒细胞可稍增多。血小板计数减少，血小板可变大或形状不规则。 
　　骨髓检查：骨髓呈暗红色，有核细胞量极丰富，红系细胞明显增多，粒系细胞增生也很活跃。粒∶红比例降至1∶1。最突出的变化为巨幼细胞的出现，其中很多是原巨幼细胞。可以见到较多畸形的有丝分裂。粒系细胞和巨核细胞也都有巨幼样变化。 
　　骨髓铁染色显示碎粒中铁颗粒增多，铁粒幼细胞也增多，所含铁小粒增多增大。如果患者同时有缺铁，两者可能都消失。但更多见的是在未治疗时，骨髓碎粒中铁颗粒并不减少；而在治疗后，由于大量铁被用来合成血红蛋白，于是碎粒中的铁颗粒和铁粒幼细胞均消失。 
　　生化检查：血清间接胆红素常轻度增高，血清结合珠蛋白浓度降低，血清维生素B12浓度明显降低。血清叶酸大多正常，也可增高或减低；红细胞内叶酸常减低。血清铁浓度及转铁蛋白饱和度均增高，治疗后很快降低。血清乳酸脱氢酶常增高，有时可以很显著。 
　　尿及粪中尿胆原的排泄量增多。尿内甲基丙二酸的排出量显著增多。 
　　胃液分析显示游离盐酸消失，即使在注射组织胺或氨乙吡唑后亦不出现。胃液分泌量及所含酶均减少。 
　　 
　　如何诊断恶性贫血? 
　　恶性贫血的初步诊断可以根据下列几点：①临床表现中某些特点；②典型的血象；③骨髓中出现大量巨幼细胞；④胃液分析：注射组织胺或胃泌素后胃液中仍无盐酸定方法。 
　　①微生物学测定法：在需测定的血清标本(含维生素B12)中加入培养液，再加入需维生素B12的微生物小眼虫或莱希曼乳杆菌。经过培养后与含有不同浓度标准量维生素 B12的培养液比较培养液的光密度，从而测知血清中维生素B12的浓度。如果血清含有抗生素或某些抗体能干扰乳杆菌的生长，可使测得数字比实际情况低。正常值为163～925pg/L，平均472pg/ml。恶性贫血时，当血清维生素B12降至100pg/ml以下时，骨髓常可见到大量巨幼细胞。 
　　②放射性同位素测定法：用特殊仪器设备和操作技术测得的结果较快，其结果不因血清中存在抗生素或抗体而受影响。所得正常人和病人的结果均比微生物学测定法以为高。正常值为 280～1590ng/L，平均570pg/ml。 
　　(2)放射性维生素B12吸收试验：观察有或没有内因子的两种条件下放射性维生素B12吸收率，这对曾经用维生素B12冶疗而当时正在缓解中病例的诊断最有价值。方法是以60Co或57Co为标记的维生素B12给病人口服，2小时后肌注非放射性的维生素B121000μg，以促进放射性维生素B12的排泄。正常人或维生素B12吸收正常者24小时尿内排出量常＜2％，一般不超过5％。如果结果不正常，在上述试验至少5天后再重复一次，但同时给病人口服猪的内因子60mg，这样放射性维生素B12的排泄量就变为正常。如果同时服用内因子后，维生素B12的排泄量仍很少，则受试者可能不是恶性贫血患者而是热带口炎性腹泻或其他吸收不良综合征、肠盲曲综合征、短二叶裂头绦虫病或肾病患者。 
　　(3)维生素B12治疗性试验：在试验开始前10天起至试验开始后10天内，受试者不吃含维生素B12及叶酸丰富的食物，包括肝、肾、肉类、蛋、鲜果、未煮熟的新鲜蔬菜、果仁等。在控制饮食开始10天后，以维生素B12每日肌注1μg，连续10天。密切观察疗效。如有维生素B12缺乏，自觉症状于维生素B12治疗开始后约2～3天开始好转；网织红细胞计数于第3天始上升，5～12天到达高峰，最高可达20％以上；骨髓中巨幼细胞于6小时至3～4天内转变成正常的幼红细胞。这些效应的出现可作为维生素B12缺乏(不限于恶性贫血)的依据；如果不出现，则表示不是维生素B12缺乏引起的巨幼细胞贫血，或有其他抑制造血功能的疾病存在。 
　　某些表现不典型的病例，较难作出诊断。如有神经系统累及的症状而尚无贫血者，须仔细检查血液和骨髓。虽然没有贫血，但常可发现血液中有椭圆形细胞等血细胞形态不完全正常的现象，骨髓中粒系细胞形态异常，血清维生素B12测定，胃盐酸检查及维生素B12吸收试验常可使诊断明确。如贫血原因长期不明确而用维生素B12治疗过的病人，各种表现不很典型，血象和骨髓象可以正常，血清维生素B12浓度亦不低，可作放射性维生素B12吸收试验，胃液分析和血清及胃液自抗体等检查，对于诊断最有帮助。 
　　 
　　恶性贫血如何用维生素B12治疗? 
　　自从1926年创用肝治疗恶性贫血取得很好效果后，本病的研究开始有很大的转机。1948年又发现了维生素B12并分离出结晶体，使过去认为不治之症“恶性贫血”的预后得到完全的改观。用维生素B12治疗恶性贫血的目的是①纠正贫血，维持正常的血象；②防止神经系统病变和症状出现；阻止已有的神经系统症状的继续发展，逆转其病变，减轻或消除其症状；③补充体内应有的维生素B12贮存量(2～5mg)。由于恶性贫血的基本缺陷目前还无法根本纠正，故病人必须终身接受适当剂量维生素B12的治疗。 
　　维生素B12制剂用羟钴胺或氰钴胺均可。常用的一种给药方法是开始用维生素B121000μg，肌肉注射，每日1次，连续1周。这一剂量已足够使血象和骨髓象完全恢复正常，并恢复体内应有的维生素B12贮存量。以后，每2个月给药一次，每次仍为1000μg ，作为维持治疗、终身治疗。 
　　维生素B12一般并无毒性反应。偶尔可有局部或全身过敏反应，可能由制剂中杂质所引起。维生素B12治疗后，很快能见效。治疗后2～3天，患者即自觉有所好转，食欲增加，舌痛很快好转。血象方面，网织红细胞计数首先于2～3天时即上升，6～8天时到达高峰，严重贫血者可高达40%～50％，约20天时降至正常。血红蛋白也逐渐上升，大约5～6周时达到正常。白细胞和血小板计数大多于7～10天内恢复正常。骨髓中巨幼细胞于6小时内即开始转变，2～4天内完全变成正常的幼红细胞。巨型晚幼粒细胞可持续存在至第12天。神经系统方面，维生素B12治疗后，末梢神经的症状较快好转。亚急性脊髓混合变性如果在治疗前症状本来较轻，时间在6个月之内，症状也能逐渐减轻，以至消失；如果本来症状较重，时间较长者，则进步较少。胃粘膜萎缩及盐酸缺乏将持续存在，内因子的分泌也不能恢复。 
　　维生素B12治疗后效果不明显，可能①诊断有误。如果骨髓中确实有巨幼细胞，须考虑叶酸缺乏、红白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、铁粒幼细胞贫血等的可能。②维生素B 12给药的方式不是注射而是口服。③并发其他疾病如慢性感染、慢性肾功能衰竭、恶性肿瘤(尤其是胃癌伴出血)，或同时服用其他药物如氯霉素、酒精等，影响了骨髓的造血功能。 
　　 
　　恶性贫血还有哪些其他疗法? 
　　恶性贫血除用维生素B12治疗外，还有其他一些疗法。 
　　(1)叶酸：维生素B12缺乏时可以同时伴有叶酸缺乏，故对恶性贫血(或其他原因引起的维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血)患者可以同时给以叶酸。但必须注意对维生素B12缺乏的病人单纯用叶酸治疗而不给以维生素B12是有害的，应予禁止。因为单独用叶酸治疗虽然也能使血象进步，但对神经系统病变有害而无益。单独用叶酸治疗时，由于血液方面的进步消耗了更多的维生素B12，使神经系统组织内维生素B12的缺乏更加严重，结果使神经系统的症状加重或本来没有而促使其出现，造成严重后果。因此，叶酸必须与维生素B12同时应用。 
　　(2)铁盐：恶性贫血(或其他原因的维生素B12缺乏)治疗后，由于红细胞和血红蛋白的大量生成，需用大量铁，原来潜在的缺铁便表现出来。此时如给以铁剂治疗可引起第二次网织红细胞计数的上升，并加速血象完全恢复正常。 
　　(3)输血：维生素B12治疗后，即使本来贫血很严重的病人，一般都能迅速改善，故大多数病人不需输血。如果确有输血的适应证，最好用浓集的红细胞而不用全血，以防输入液太多，引起心力衰竭。输血速度应缓慢，特别对有心力衰竭或老年病人。恶性贫血用适当的维生素B12治疗后，血液方面的预后很好，能完全恢复正常。但由于胃粘膜萎缩和内因子的分泌不能恢复正常，故治疗是持续的、终身的，否则贫血仍将复发。神经系统方面的改变，如果已经发生脊髓变性，有下肢瘫痪或括约肌功能紊乱等症状，很难再恢复正常。患者以后发生胃癌的机会比同龄人要高3倍，特别在男性中。 
　　 
　　麦胶肠病与恶性贫血如何鉴别? 
　　麦胶肠病与恶性贫血鉴别如下： 
　　麦胶肠病:年龄多为30～50岁 体重减轻显著 ＞90％有舌炎 神经系统症状罕见 80％有腹泻, 可间歇发作 脂肪吸收不良 血清内无因子抗体 胃液盐酸约20％消失 小肠X线检查肠腔扩张，肠壁光滑运动减少 胃肠道活检空肠粘膜萎缩 维生素B12治疗效果无效或微效 
　　恶性贫血: 年龄多为40岁以上 体重减轻轻度，少数显著 约50％有舌炎 神经系统症状多见 约50％有腹泻 脂肪吸收正常 50%～70％血清内有因子抗体 胃液盐酸100％消失 小肠X线检查正常 胃肠道活检慢性萎缩性胃炎 维生素B12治疗效果非常有效