特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种自身免疫性疾病，以皮肤、粘膜或内脏出血、抗血小板抗体出现、单核—巨噬细胞系统破坏自身抗体覆盖的血小板、导致血小板计数降低、骨髓巨核细胞发育、成熟障碍为特征。临床上分为急性和慢性。一般认为糖皮质激素治疗和（或）脾切除治疗无效的病例为难治性ITP。
对难治性ITP的诊断，目前尚无统一的标准，根据有关资料[1,2,3]，具有下列之一者为难治性ITP：（1）标准剂量糖皮质激素[泼尼松1-2mg/kg/d]治疗4周，血小板计数仍〈50×109/L,或者血小板恢复正常，但随激素减量血小板计数随之下降，或需泼尼松≥30mg才能维持血小板数目稳定者；（2）脾切除（包括脾栓塞、脾化疗）后血小板计数仍≦50×109/L，或者血小板一度恢复正常又下降，需继续内科治疗者；（3）经糖皮质激素、脾切除、静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制剂等多方面治疗无效，血小板计数≦50×109/L；（4）血小板计数≦20×109/L，尤以≦10×109/L 有明显出血危及生命的重症患者。也有资料[4，5]提出了比较完整的难治性ITP 的诊断标准：（1）经糖皮质激素和脾切除治疗无效；（2）年龄10岁以上；（3）没有可能导致血小板减少的其他疾病；（4）血小板计数≦10×109/L；（5）ITP病程3个月以上；符合以上5项者为难治性ITP。本文就难治性ITP的免疫治疗（除经典糖皮质激素治疗之外）进展作一综述。
1 大剂量静注丙种球蛋白
大剂量静注丙种球蛋白（HDIVIg）治疗ITP的主要机制为1)封闭单核－巨噬细胞系统Fc受体介导的对包被抗体的血小板的清除能力；（2）可提高抑制性T细胞的功能，调节免疫反应，抑制抗体产生；（3）清除体内存在的慢性病毒感染，减少血小板的破坏。新近的研究提示，IVIg是通过上调抑制性的Fc受体——FcRIIb而起到升血小板的作用[6]，当使用抗FcRIIb抗体或在FcRIIb基因敲除鼠，由于FcRIIb被阻断灭活，IVIgG则完全失去了阻断由输入抗鼠血小板抗体引起血小板减少的能力。HDIVIg治疗ITP的方法有两种：0．4g/kg/d×5d或1．0g/kg/d×2d静滴。以往的经验表明，二者的疗效相似。总有效率为60-80%。其不良反应为发热、皮疹、恶心等。重复使用有效。
2 抗Rh(D)免疫球蛋白
抗Rh(D)免疫球蛋白含红细胞同种抗体，由于诱发轻微溶血而使单核－巨噬细胞表面的Fc受体封闭，从而达到升高血小板的目的[7]。对Rh（D╋）和未切脾者，大剂量和多次用药治疗效果较好，完全反应率达50%，疗效常呈暂时性。剂量为20～100μg/kg。副作用有轻微溶血、胆红素轻度升高、一过性库姆试验阳性。静脉内输注抗Rh(D)不适用Rh（D—）或已切脾的ITP 患者。
3 干扰素－α（IFN-α）
α-IFN治疗难治性ITP的机制可能与促进骨髓巨核细胞分化成熟，从而使血小板生成增多有关。也有认为与干扰素调节B淋巴细胞因子活性有关。常用剂量：3×106u/次，皮下注射，每周3次，共12次，如果无反应或反应不明显，再继续用8周；或者3×106u/次，一天一次，共12天，之后3×106u/次，每周一次，维持超过1个月。Donato等[8]治疗14例 难治性ITP患者，12例有反应，但10例停药后血小板计数回落到治疗前水平，另2例血小板维持正常分别达18和48月之久；Dikici等[9]治疗8例 难治性ITP患者，6例CR（血小板计数〉100×109/L），1例PR(血小板计数50-100×109/L)。副作用有发热、肌肉酸痛等。
4 Rituximab
Rituximab即人源化的鼠抗CD20单克隆抗体（商品名为美罗华），该抗体的部分可变区(V区)为鼠源性,其它部分和稳定区(C区)为人源性的人鼠嵌合型IgG。Rituximab与B淋巴细胞上的CD20结合并引发B细胞溶解的免疫反应，从而减少B淋巴细胞产生抗血小板自身抗体的能力。剂量为：375mg/m2 ，每周一次，共四次。Stasi等[10]治疗25例 难治性ITP患者,有5例CR,5例PR,总反应率达52％;Giagounidis等[11]治疗12例 难治性ITP患者,有5例CR,2例PR,总反应率达75％。有发热、寒战等输注反应，用抗组胺药物可减少药物副作用；患者均可耐受，对妇女、年轻者较好。
5 Antova
Antova,即抗CD40配体（CD40 Ligand，CD40L）的单克隆抗体。CD40是表达于B淋巴细胞膜上的糖蛋白，在B淋巴细胞生长、发育、分化中起重要作用。CD40配体（CD154）是表达于激活的T淋巴细胞膜上的糖蛋白，在胸腺依赖的体液免疫中起重要作用。Antova 能阻止CD154结合CD40 从而抑制B细胞分化和激活，减少自身抗体的产生而治疗ITP。Bussel[12]报道用Antova 治疗19例难治性ITP患者，剂量：10-20mg/kg，静注，每隔2-4周一次，10例患者有反应。McMillan等[13]治疗15例 难治性ITP患者,4例有效。无明显毒副作用。具体疗效还需进一步平价。
6 MDX-33
MDX-33是作用于单核细胞和巨噬细胞上FcrI受体（CD64受体）的人源化的单克隆抗体。FcrI受体通过结合自身抗体致敏的血小板，触化血小板的吞噬和溶解，在ITP患者发病中起主要作用。在体外和在Ⅰ期临床研究中接受一次或多次MDX-33输注的正常成人中，MDX-33能够结合和下调外周血中单核细胞上的FcrI受体，。为了获得MDX-33的初步疗效，我们在病情平稳的慢性成人ITP患者中进行单剂量，双盲，安慰剂，随机，平行组多中心的Ⅱ期研究。30例男性或女性患者，年龄在18－80岁之间，血小板计数稳定在10－70×109/L，无明显出血或紫癜，随机的接受一次静脉给予安慰剂（0.9%NaCl:8例）或MDX-33：1.5 mg/m2（8例）、3.0 mg/m2（6例）或5.0mg/m2（8例）,血小板计数（主要终点）和血药浓度（安全评价）在第7天进行评价，在第0、1、4、7、13和30天进行药物浓度检测。在25%的接受治疗病人中，血小板最高上升的中位数为3×109/L （安慰剂组）、12.5×109/L（1.5 mg/m2组）、17×109/L（3.0 mg/m2组）和40×109/L（5.0 mg/m2组）。药物浓度和血小板计数上升在治疗后4-7天达到最高，30天后回落到治疗前水平。MDX-33的副作用轻微，有头痛、恶心、寒战、感冒样症状和发热。这些数据表明一次给予剂量为5.0mg/m2 的MDX-33是能够耐受的并且导致慢性成人ITP患者血小板计数短暂的上升。剂量和疗程还需进一步研究以便使MDX-33治疗ITP的疗效达到最优。 从而减少血小板的破坏，治疗ITP。：5.0mg/m2，一次静脉注射。Terjania等[14]治疗8例ITP患者，血小板计数平均上升40×109/L，血小板计数上升在治疗后4-7天达到最高，30天后回落到治疗前水平
治疗难治性病例的效果还需进一步证实。副作用轻微，有寒战、发热、头痛、肌肉酸痛。
7 Campath-1H
Campath-1H是人源化IgG单克隆抗体，作用于人类淋巴细胞和单核细胞上的CD52抗原。Campath-1H主要作用于T淋巴细胞，它可导致CD4和CD8细胞破坏，特别可以减少CD4细胞的数量，不需清除整个免疫系统而重建“免疫系统”，减少抗血小板抗体的产生和血小板的破坏。用该药治疗后，再用小剂量环孢霉素A治疗可在长期内维持疗效，减少复发。Marsh报道[15]用Campath-1H和小剂量环孢霉素A治疗21例血细胞减少症患者。用法为：首先用1mg Campath-1H加100mL生理盐水中，缓慢静滴维持1小时以上试验性治疗，然后每天用10mg Campath-1H加250mL生理盐水中，静滴，缓慢维持4小时以上，连用10天，然后用环孢霉素A2.5-5mg/kg/d，维持血药浓度75-150μg/L。14例有反应。Willis等[16]用此法治疗21例严重危及生命的血细胞减少症患者（包括3例难治性ITP患者），全部患者都有反应，但14例患者不久后复发。副作用轻微。提示Campath-1H为难治性ITP的治疗提供了新途径
8 免疫吸附
将患者血浆通过葡萄球菌蛋白A柱过滤后回输给患者，从而清除患者血浆中的IgG和含IgG的循环免疫复合物。方法：每次吸附血浆250-2000ml，在两周内平均进行6次治疗。Snyder等[17]治疗72例 难治性ITP患者,有18例CR,15例PR,但作用短暂, 10例患者30天后血小板计数回落到治疗前水平。治疗时给与小剂量强的松可减轻过敏反应的发生。此法价格昂贵，可作为其他方法无效时的选择。
9 环孢素A(CsA) [
CsA能够抑制辅助性T细胞的激活，而对抑制性T细胞没有抑制作用。CsA还可以抑制淋巴因子的产生，由于CsA具有很强的免疫抑制作用，可以抑制血小板表面相关抗体的产生，从而减少血小板破坏。Kappers-Klunne等[18]用CsA(5mg/kg/d) 和泼尼松(0.4 mg/kg/d)治疗20例 难治性ITP患者, 总时间为3～6月，总反应率达55％;Emilia等[19]用小剂量CsA(2.5-3mg/kg/d)治疗12例 难治性ITP患者,有5例CR,1例PR,总反应率达83.3％。副作用有高血压、男性化、肝肾功能异常。
10 骁悉（Mycophenolate mofetil， MMF）
骁悉是一种新型免疫抑制剂，主要影响B和T淋巴细胞，能强烈抑制抗体和细胞毒性T细胞的产生，抑制免疫细胞表面分子的合成,因此对亢进的体液免疫和细胞免疫具有很强的调节作用，减少血小板破坏。剂量：1.5g/d，总时间为3～6月，如治疗3月有效者，减量维持3个月，维持剂量为0.5～1.0g/d。Fibich等[20]用骁悉治疗8例难治性Evans综合征,5例取得完全反应,1例部分反应; Howard等[21]用骁悉治疗6例难治性ITP,5例取得完全反应或部分反应。显示骁悉对难治性ITP有较好的疗效。副作用有发热、感染、胃肠道反应、白细胞减少等,偶有高尿酸血症、高血钾、肌痛等不良反应。
11 清除幽门螺杆菌
日本学者Goto等[22]报道一例难治性ITP患者，经检测发现胃溃疡病，Hp阳性，用阿莫西林、兰沙拉唑治疗后，患者血小板由24 x 109/L 上升至 134 x 109/L，血小板相关IgG (PAIgG)下降。 Giovani等[23]检测30例ITP患者发现13例有幽门螺杆菌（Hp）感染，13例患者中12例清除幽门螺杆菌（Hp）后，4例取得完全反应，3例取得部分反应；Hino等[24]检测30例ITP患者发现21例有幽门螺杆菌（Hp）感染，21例患者中18例清除幽门螺杆菌（Hp）后，12例患者血小板计数明显提高。机制可能是Hp与血小板抗原有相似性，Hp感染后导致抗血小板自身抗体(PAIgG)的产生。提示清除幽门螺杆菌可治疗部分难治性ITP患者。但Jarque等[25]分析56例ITP患者，发现40例有幽门螺杆菌（Hp）感染，其中23例清除幽门螺杆菌（Hp）后，血小板计数无明显提高，只有3例取得部分反应。因此，清除幽门螺杆菌感染治疗难治性ITP的确切疗效还需进一步证实。