我们知道B细胞通路在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)发病机制中发挥非常重要的作用，而BTK是B细胞通路的重要分子，以伊布替尼为代表的BTK抑制剂给B细胞淋巴瘤的治疗带来了革命性的变化。本期视频我们有幸邀请到了江苏省人民医院李建勇教授，为我们带来伊布替尼在中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)治疗中的最新研究进展以及指南的推荐更新。

BTK是B细胞相关肿瘤的治疗靶点，伊布替尼作为全球首创的BTK抑制剂给B细胞淋巴瘤的治疗带来了疗效上的突破性进展。2017年8月，伊布替尼在中国被国家药监局批准用于治疗复发/难治CLL/SLL和套细胞淋巴瘤(MCL)，随后又于2018年增加了CLL/SLL一线治疗和华氏巨球蛋白血症(WM)两个新适应症。

首先，我们看看伊布替尼临床应用中指南的推荐。在2018年的中国CLL/SLL的诊断与治疗指南(2018年版)指出，无17p-/TP53突变的患者一线治疗，如身体状态欠佳，优先推荐伊布替尼，如身体状态良好，IGHV未突变的患者也可以考虑伊布替尼;伴17p-/TP53突变患者的治疗，及复发/难治患者的治疗，均优先推荐伊布替尼。

同时，在美国国家综合癌症网络(NCCN)指南更新中，在初治CLL，不伴有del(17p)/TP53突变的患者：

不伴有del(17p)/TP53突变：

首选治疗方案伊布替尼(1类)

将年龄<65岁无严重合并症的患者初治首选方案中伊布替尼的推荐级别由2A级更新为1级，并在其他推荐类加入了伊布替尼联合利妥昔单抗方案(2B类)

对于体弱且有严重合并症或年龄≥65岁或伴有严重合并症的年轻患者，其他推荐方案类别里新加入伊布替尼联合obinutuzumab方案(2B类)

伴有del(17p)/TP53突变：

一线治疗首选伊布替尼

推荐：Venetoclax+obinutuzumab

其他推荐方案包括obinutuzumab单药，Alemtuzumab±利妥昔单抗、HDMP联合利妥昔单抗。

而在复发难治的CLL患者中，无论伴或不伴有del(17p)/TP53突变，伊布替尼为1类选择。

现在，我们看看伊布替尼临床研究结果更新情况。在复发难治的CLL患者中，PCYC-1102临床研究的7年随访数据中，显示伊布替尼单药治疗初治及R/R CLL可获得长期持续疗效。伊布替尼作为一种BTK抑制剂，被批准用于CLL/SLL患者(包括有del17p基因突变患者)的一线治疗，通过7年(目前最长)的随访，评估接受伊布替尼单药治疗(一线治疗和复发性/难治性CLL/SLL)的疗效和安全性。

研究结论：7年随访研究显示，对于CLL/SLL患者而言，伊布替尼单药一线治疗可获得很高的治疗反应率和显著的无进展生存和总生存获益;对于难治性/复发性患者而言，越早接受伊布替尼治疗，获益越大。

同时，RESONATE随机III期临床研究中的6年随访，比较在复发/难治CLL患者中伊布替尼与奥法木单抗单药治疗的疗效。伊布替尼组的总缓解率为91%。

研究结论：RESONATE研究6年随访结果证实了伊布替尼延长治疗在复发或难治性CLL/SLL患者中的稳健、持久疗效，结局的改善在所有风险组中都很明显，包括具有高危临床和基因组特征的患者。此外，安全性分析表明，持续的伊布替尼治疗可为患者带来长期治疗获益。

在CLL一线治疗中的临床研究中，RESONATE-2研究中伊布替尼用于CLL患者一线治疗的五年随访数据更新显示，伊布替尼优于苯丁酸氮芥一线治疗体弱的CLL患者与苯丁酸氮芥组相比，伊布替尼显著延长PFS(平均PFS：NE vs 15月[95% CI：10.2-19.4])，降低了85%进展或者死亡的风险(HR 0.146[95% CI：0.098-0.218])，并且，CR率随伊布替尼治疗时间延长而增加。该研究结论是伊布替尼单药治疗使CLL患者的PFS和OS持续获益，CR率随治疗时间延长而增加到30%，且并没有新的安全性问题出现。

在其他临床研究中，北美联盟(Alliance)A041202研究中也得出伊布替尼单药或联合利妥昔单抗对比BR方案可提高初治老年CLL患者PFS。

ECOG-ACRIN(E1912)癌症研究小组的试验结果，IR方案和FCR标准方案用于治疗初治CLL年轻患者的随机化III期研究，对年龄≤70岁不伴有17p-的初治CLL患者而言，IR方案在PFS和OS及安全性方面均显著优于FCR方案。

iLLUMINATE研究中伊布替尼联合奥比妥珠单抗对比苯丁酸氮芥联合奥比妥珠单抗一线治疗CLL的III期研究，伊布替尼(ibr)+奥比妥珠单抗(G)较苯丁酸氮芥(clb)+奥比妥珠单抗(G)进展或死亡风险下降77%，且高危人群生存获益更为显著(进展或死亡风险下降85%)。