原研苯达莫司汀历经30年临床应用，与多种药物的联合方案包括BR、GB、Pola-BR等在不同淋巴瘤亚型中进行了诸多探索。除此之外，近年来，大量研究也证实了BR经典方案和R-BAC、BR-I等新方案给不同亚型成熟B细胞淋巴瘤患者带来了延长PFS获益。用数据说话第六期将对这些新研究进行解读，以飨读者。

重点内容：

除STIL、BRIGHT、GALLIUM、GADOLIN以及GO29365等国际经典研究外，多项研究持续验证苯达莫司汀联合方案与R-CHOP等方案相比，可显著延长iNHL和MCL患者PFS和OS：

回顾性分析1（2018）：对于FL一线治疗，与R-CHOP相比，BR方案可显著延长mPFS，分别为15年 vs. 11.7年（P=0.03）；

回顾性研究2（2022）：对于EMZL一线治疗，使用BR方案的5年PFS率为80.5%，5年OS率为89.6%；

Meta分析（2023）：对于iNHL的治疗，与R-CHOP相比，BR方案有改善 PFS 的潜力（HR=0.67，P=0.03）；

队列研究（2020）：对于MCL一线治疗，与R-CHOP相比，BR方案可带来更为显著的PFS改善，3年PFS率分别为66% vs. 51%（P=0.003）；

真实世界研究（2023）：使用BR+R方案一线治疗MCL可的mOS为89.5个月；

R-BAC、BR+I等含苯达莫司汀的新联合方案为MCL患者带来了高缓解率和PFS获益：

II期临床研究（2013）：R-BAC一线治疗MCL患者，ORR为100%，2年PFS率为95%；R-BAC治疗R/R MCL的ORR为80%，2年PFS率为70%；

SHINE研究显示，BR+I方案一线治疗MCL的CR率为65.5%，mPFS为80.6个月；

逆概率加权分析显示，与R-CHOP相比，BR+I方案显著延长mPFS，分别为80.8个月 vs. 18.4个月（P<0.001）。

Meta分析发现，苯达莫司汀方案较含氟达拉滨/CHOP/CVP/苯丁酸氮芥方案显著降低iNHL患者死亡风险达21%。

5项国际经典研究为苯达莫司汀在淋巴瘤的应用提供强有力的循证依据

基于STIL研究、BRIGHT研究、GALLIUM研究、GADOLIN研究以及GO29365研究等国际经典研究，苯达莫司汀联合方案获国内外指南重磅推荐（图1、表1）^{1,2,3,4,5,6,7,8}。

STIL研究证明BR可作为iNHL及MCL患者一线优选方案，BR方案较R-CHOP方案更为有效且毒性更小；

BRIGHT研究结论表示BR方案较R-CHOP/RCVP方案的长期疾病控制效果更佳，可作为iNHL及MCL的一线治疗选择；

GALLIUM研究表明与R-chemo相比，G-chemo用于FL一线治疗和维持治疗更显著延长PFS；且GB组的3年PFS率为G-chemo各亚组中最高；

GADOLIN研究证实GB序贯奥妥珠单抗维持治疗可为利妥昔单抗治疗后复发或无缓解的iNHL患者提供新的治疗选择；

GO29365研究表明，Pola-BR方案可为不适合移植的R/R DLBCL患者带来高缓解率，与BR方案相比死亡风险降低58%。

图1. 基于5项经典研究国内外指南对于苯达莫司汀进行推荐

表1. 5项经典研究汇总

诸多研究持续验证：苯达莫司汀方案较R-CHOP一线治疗iNHL及MCL带来更多PFS获益

近年来，不断有新研究持续验证苯达莫司汀联合方案仍是惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）和MCL治疗的指南推荐之选（表2）。

表2. 苯达莫司汀联合方案部分研究汇总

BR vs. R-CHOP：初治FL

对于初治滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗，两项研究验证BR方案较R-CHOP方案显著提高缓解率、延长无进展生存期（PFS），且安全性良好，毒性更低。

 一项2018年发表于《Oncologist》杂志（IF：5.837）的回顾性分析发现，与R-CHOP方案相比，BR方案显著延长初治FL 3a患者的mPFS，分别为15年 vs. 11.7年（P=0.03），且BR方案不良事件（AE）发生率更低，耐受性更佳，两组中性粒细胞减少率分别为6% vs. 30%（P＜0.001），感染率分别为5% vs. 35%（P＜0.006），脱发率分别为0% vs. 100%（P＜0.001），周围神经病变发生率分别为1% vs. 45%（P＜0.001）（图2）⁹。

图2. BR vs. R-CHOP PFS情况和常见AE发生率

一项2022年发布于《Blood》杂志（IF：25.476）回顾性研究证实：对比R-CHOP，BR方案1L治疗FL显著提高缓解率，总缓解率（ORR）分别为98% vs. 93%（P=0.02），完全缓解（CR）率分别为84% vs. 73%（P=0.002）。BR组较R-CHOP组显著降低复发率，复发率分别为10% vs. 22%（P=0.005）（图3）¹⁰。

图3. BR vs. R-CHOP缓解率和复发率

BR：初治EMZL

对于初治结外边缘区淋巴瘤（EMZL）的治疗，一项2022年发表于《Blood Advances》杂志（IF：7.637）的回顾性分析显示，BR方案可为患者带来持久缓解，以及长期PFS和OS获益：

经BR方案治疗6个周期后，ORR为93.2%，CR率为81%；1年PFS率为90.1%，1年总生存（OS）率为95.3%；5年PFS率为80.5%，5年OS率高达89.6%（图4）¹¹。

图4. BR方案治疗EMZL的PFS和OS情况

BR vs. R-CHOP：iNHL

对于iNHL的治疗，一项2023年发表的Meta分析显示，对比R-CHOP，BR方案可显著改善患者PFS，降低疾病进展风险：

此项Meta分析纳入6项研究（2项随机对照，4项回顾性研究），共3134例iNHL患者，对BR方案 vs. R-CHOP方案在iNHL中疗效及安全性进行评估。

对比R-CHOP方案，BR方案有改善 PFS 的潜力（HR=0.67，P=0.03），显著降低iNHL患者疾病进展风险达33%（图5）¹²。

图5. Meta分析：BR VS R-CHOP治疗iNHL PFS

BR/BR+R：初治MCL

对于初治MCL的治疗，两项研究证实，BR可作为适合或不适合ASCT治疗的MCL患者的有效诱导方案，提高缓解率；BR序贯利妥昔单抗维持治疗（BR+R）较BR为初治MCL患者带来更多PFS和OS获益，但部分患者不适合BR方案：

一项2020年发表于《Blood Advances》杂志（IF：7.637）队列研究显示，BR可作为适合或不适合ASCT治疗的MCL患者的有效诱导方案，ORR达87%；与R-CHOP方案相比，BR方案可带来更为显著的PFS改善，3年PFS率分别为66% vs. 51%（P=0.003）。然而，此研究也发现，12%病情稳定或进展的患者，与非MIPI高风险、Ki-67≥50%以及母细胞样/多形性等因素相关¹³。

 一项2023年发表于《J Clin Oncol》杂志（IF：50.717）的真实世界研究表示，BR+R方案可为患者带来更多生存获益。BR+R方案、BR方案，R-CHOP方案及R-CHOP+R方案的至下次治疗时间（rwTTNT），分别为65.3个月、37.7个月、30个月和63个月；mOS分别为89.5个月、78.1个月、70个月和86个月（图6）¹⁴。

图6. BR+R方案、BR方案，R-CHOP方案及R-CHOP+R方案rwTTNT和OS情况

含苯达莫司汀的新联合方案为更多淋巴瘤患者带来治疗选择，高缓解率和PFS获益

R-BAC：MCL

R-BAC作为MCL的一种经典方案，多项研究显示，其可为老年、不适合移植的初治或R/R 患者提高缓解率，延长PFS和OS：

一项2013年发表于《J Clin Oncol》杂志（IF：50.717）的II期研究，纳入40例老年（≥65岁）初治或经1次免疫化疗治疗的R/R MCL患者。研究结果显示，R-BAC一线治疗MCL患者，ORR为100%，2年PFS率为95%；在R/R MCL患者中，ORR为80%，2年PFS率为70%（图10）¹⁴。

图10. R-BAC用于初治和R/R MCL患者的疗效结局

一项2017年发表于《Lancet Haematol》杂志（IF：30.153 ）的多中心、II期研究，纳入57例初治、不适合高剂量化疗及ASCT的MCL老年患者。研究结果显示，患者接受≥4个周期R-BAC500治疗后，ORR为91%，2年PFS及OS率分别为86%和81%，35个月PFS率为76%（图11）¹⁵。

图11. R-BAC用于初治、不适合高剂量化疗及ASCT的MCL老年患者的PFS 和OS

一项2021年发表于《Cancers》杂志（IF：5.2）的多中心回顾性分析，纳入156例接受BR或R-BAC治疗的初治MCL患者。研究结果显示，R-BAC方案较BR方案显著提高患者CR率，分别91% vs. 60%（P＜0.0001）；在生存预后方面，R-BAC亦更具优势，2年PFS率分别为87% vs. 64%（P=0.001），mOS分别为121个月 vs. 78个月（P=0.08）（图12）¹⁶。

图12. BR vs. R-BAC一线治疗MCL的PFS和OS情况

BR+I vs. R-CHOP/VR-CAP：初治MCL

BR联合伊布替尼方案（BR+I）作为一种新方案，已被2023版CSCO淋巴瘤指南新增推荐。SHINE研究和一项逆概率加权对比分析显示，此方案一线治疗MCL可改善患者缓解率和生存结局：

SHINE研究是一项国际多中心、随机、双盲、3期研究，纳入523例初治MCL患者。研究结果显示，中位随访7.1年，BR+I方案较BR+安慰剂方案CR率和mPFS显著更高，CR率分别为65.5% vs 57.6%（P=0.006）；mPFS分别为80.6个月 vs. 52.9个月（P=0.01），但两组OS结果相似。此外，BR+I组感染和房颤发生率更高，其中房颤为使用BTK抑制剂的预期不良事件（图13）¹⁷。

图13. BR+I vs. BR+安慰剂一线治疗MCL的缓解和安全性情况

一项针对SHINE研究BR+I组、LYM-3002研究R-CHOP和VR-CAP组的逆概率加权分析，旨在评估三个方案一线治疗MCL的PFS及OS差异。研究结果显示，与R-CHOP相比，BR+I方案显著延长mPFS和mOS，mPFS分别为80.8个月 vs. 18.4个月（P<0.001）；mOS分别为未达到 vs. 64.6个月（P=0.012）；与VR-CAP相比，BR+I方案显著延长mPFS，分别为80.8个月 vs. 30.7个月（P=0.001）（图14）¹⁸。

图14. 逆概率加权分析的PFS和OS结果

苯达莫司汀联合方案 vs. 含氟达拉滨/CHOP/CVP/苯丁酸氮芥方案：iNHL

一项2019年发表于《Br J Haematol》的Meta分析发现对比含氟达拉滨/CHOP/CVP/苯丁酸氮芥方案，苯达莫司汀方案显著降低iNHL患者死亡风险：

此研究纳入9项随机对照研究的2726例iNHL（包含CLL）患者，旨在比较苯达莫司汀单药或联合方案 vs. 任何其他方案的疗效和安全性。

苯达莫司汀与OS延长相关（死亡 HR=0.79，95% CI 0.65–0.95，异质性I2=0）。对比含氟达拉滨/CHOP/CVP/苯丁酸氮芥的方案，包括苯达莫司汀单药治疗、BOP方案、BR等苯达莫司汀方案显著降低iNHL患者死亡风险达21%（图15）¹⁹。

图15. Meta分析：含B方案 vs. 含氟达拉滨/CHOP/CVP/苯丁酸氮芥方案治疗iNHL患者OS

居之以强力，发之以果敢，而成之以无私。随着淋巴瘤治疗的发展，苯达莫司汀联合方案的探索并未止步，为多种亚型成熟B细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择，延长其生存期。让我们期待第七期的到来，一起深入解读BeEAM方案用于ASCT预处理有何优势！

* GB方案：奥妥珠单抗+苯达莫司汀；BR方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀；R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-CVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松；VR-CAP：利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+强的松+硼替佐米；BR+I方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀+伊布替尼；R-BAC方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷；BOP：苯达莫司汀+长春新碱+泼尼松；BP：苯达莫司汀+泼尼松；BeEAM：苯达莫司汀+阿糖胞苷+依托泊苷+美法仑