2024年第29届欧洲血液学年会（EHA）将于6月13-16日在西班牙马德里召开，作为全球血液学领域重大国际会议之一，每年都吸引着来自全世界各地的专家学者，一起分享探讨有关血液学领域的创新研究成果。开创CLL靶向治疗时代的伊布替尼（Ibr）在本次EHA会议有多篇重磅研究报道。迄今为止所有靶向治疗CLL的最长随访研究Resonate-2，其10年随访结果证明了Ibr单药治疗在既往未经治疗（含高危）的患者中持续的OS获益¹。另一项汇总研究分析显示，在1L接受Ibr治疗的CLL患者无论年龄，其总生存与年龄匹配的欧洲正常人群一致²。同时Ibr灵活的剂量调整并不影响患者的生存^3、4。

P670：RESONATE-2研究终期分析：伊布替尼一线治疗CLL/SLL长达10年的随访¹

伊布替尼（Ibr）经过长达10（中位9.6）年的随访，与接受苯丁酸氮芥（Clb，中位5.6年）治疗的患者相比，显示出显著且持续的PFS获益。Ibr组的中位PFS为8.9年(95% CI, 7.0-NE) ，而Clb组的中位PFS为1.3年(95% CI, 0.9-1.6) (图1A)。且不论年龄、性别、种族、Rai分期、ECOG的评分或高危因素(TP53突变 /IGHV未突变/11q-)均显著获益。9年时，Ibr组的PFS率为49.7% (95% CI, 40.2-58.4)。Ibr的中位OS无法评估，9年OS率为68%(图1B)。在接受Ibr治疗的患者中，ORR和完全缓解(CR/CRi)率在随访期间保持不变，分别为91%和36%。

在8-9年和9-10年Ibr组中，高血压发生率分别为28% (n=15)和26% (n=11)，房颤发生率分别为8% (n=4)和9% (n=4)。在整个研究期间，34/136名接受Ibr治疗的患者(25%)出现任何级别的不良事件（AE）导致剂量减少，28/34名患者(82%)所有AE都得到了缓解。在整个研究期间，任何级别的AE导致33%的患者(n=44)停止使用Ibr，在8-9年有13%(n=7)停止使用Ibr，在9-10年有7% (n=3)停止使用Ibr。在8-10年期间，没有患者因疾病进展而停用Ibr。研究结束时，27%(37/136)的患者仍接受一线Ibr治疗，中位治疗持续时间为6.2(0.06-10.2)年。

图1：研究者评估的PFS(A)和OS(B)

里程碑意义的Ⅲ期RESONATE-2研究报道了迄今为止所有靶向治疗CLL/SLL的最长随访，证明了Ibr单药治疗在既往未经治疗（含高危）的患者中持续的OS获益。

P664：伊布替尼治疗一线CLL患者与年龄匹配的欧洲人群总生存一致²

Resonate-2、E1912、Illuminate三项研究汇总分析中，600例患者在接受一线（1L）剂量方案Ibr治疗；135例(22.5%)接受Ibr单药治疗，352例(58.7%)接受Ibr+利妥昔单抗（R）治疗，113例(18.8%)接受Ibr+奥妥珠单抗（O）治疗。随机化时的中位年龄为63岁(31-89)；所有患者中，55例患者有del(17p)和/或TP53突变；中位随访时间为49.7个月。269例患者年龄≥65岁，其中，135例(50.2%)接受了Ibr单药治疗；分别有91例(33.8%)和43例(16.0%)患者接受了Ibr+O或Ibr+R治疗。

在600例患者的汇总人群中，伊布替尼治疗患者和年龄匹配的一般人群的OS相当（HR 1.232；95%CI，0.878-1.728；p=0.228；图2A）。年龄≥65岁的伊布替尼治疗患者亚组的预估OS也相当（HR 1.020；95%CI，0.702-1.483；p=0.916；图2B）。当按接受Ibr单药治疗(HR 0.931；95%CI，0.583-1.489；p = 0.766)或Ibr+抗CD20 mAb联合治疗(HR 1.182；95%CI，0.718-1.943；p = 0.511)的患者分层时，预估的OS也与年龄匹配的欧洲人群相似。

图2：（A）Ibr治疗患者的合并分析,（B）年龄≥65岁Ibr治疗患者亚组

这项汇总分析显示，在1L接受Ibr治疗的CLL患者的OS与年龄匹配的欧洲正常人群一致，包括年龄≥65岁且接受Ibr治疗的老年患者。Ibr单药治疗或Ibr+抗CD20 mAb联合治疗也显示了与相应年龄匹配的欧洲人群相似的OS。

P694：基于大型社区的CLAIMS数据库中伊布替尼剂量调整治疗策略至下次治疗时间的疗效比较：一项目标试验模拟研究³

2种治疗策略：1）剂量调整（DA），定义为伊布替尼（IBR）导入期治疗（420 mg/天，3-12个月），随后DA至<420 mg/天，直至下一线治疗（LOT）或IBR停药；2）标准剂量，定义为连续IBR治疗（420 mg/天，无任何DA）>12个月，直至下一线治疗或IBR停药。

共3342例成人以420 mg/天剂量开始1L单药IBR治疗。平均年龄为67.5(10.6)岁，62%为男性，平均Quan-Charlson合并症指数评分为3.0(1.5)。中位随访时间为19.6(7.5–35.0)个月。在研究期间，463例(14%)启动了后续治疗。608例(18%)在索引日期后发生了DA，分别有159例(26%)、300例(49%)和440例(72%)在指数日期后≤3个月、≤6个月和≤12个月时发生了DA；分别有4例(1%)、85例(14%)和519例(85%)将初始剂量降低至IBR 70 mg、140 mg或280 mg。与连续标准剂量策略相比，DA策略与开始下一个LOT的风险增加无关（校正HR[95%CI]，0.95[0.80-1.14]）（图3）。导入期和高心血管风险亚组（n=2640；79%）结果一致。

图3：TTNT的Kaplan-Meier曲线用于剂量调整和标准剂量策略

在这项真实世界的比较有效性研究中，与连续标准剂量相比，1L单药IBR的DA与开始下一次LOT的风险增加无关。这些研究结果表明，灵活的IBR给药方法可能有效地维持先前未治疗的CLL/SLL患者的临床疗效和安全性的最佳平衡。

P1846：一线CLL/SLL患者伊布替尼剂量减少对比阿可替尼的真实临床结局⁴

在286例开始伊布替尼420 mg/日剂量1 L单药治疗的患者中，44例(15%)发生剂量减少（DR）；171例开始接受阿可替尼 1L单药治疗。伊布替尼DR队列和阿可替尼队列的中位1L治疗持续时间分别为21.3个月和11.1个月。伊布替尼DR和阿可替尼队列分别共有16例(37%)和60例(35%)患者停止治疗；伊布替尼DR队列未达到中位DOT，阿可替尼队列的中位DOT为9.5个月。伊布替尼DR队列的DOT长于阿可替尼队列（校正后HR= 0.57，P=0.10）（图4）。伊布替尼DR和阿可替尼队列分别共有7例(16%)和29例(17%)患者在随访期接受下一线治疗；两个队列均未达到中位TTNT。伊布替尼DR队列的TTNT长于阿可替尼队列（校正后HR=0.61，P=0.35）。

图4：同阿可替尼对比，伊布替尼剂量减少队列DOT更长

这项真实世界分析显示，接受伊布替尼治疗并发生DR的CLL/SLL患者中，治疗结果不劣于接受阿可替尼的患者。