慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）是两类以CD5⁺成熟小B细胞克隆性增殖为特征的淋巴瘤疾病，可累及骨髓、外周血、淋巴结及其他结外组织。尽管CLL/SLL与MCL在肿瘤细胞形态学、表型及基因组特征方面存在显著差异，但在新药研发的推动下，高效、低毒的治疗策略已成为这两类疾病的共同追求目标。

近年来，随着研究的深入，B细胞淋巴瘤的治疗逐步向个体化和精准化发展，旨在延长患者的无复发生存期，甚至实现治愈。在此背景下，微小残留病（MRD）作为导致患者复发的重要因素，已成为B细胞淋巴瘤治疗领域的研究热点。研究表明，MRD状态不仅与患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）密切相关，还能反映治疗后的肿瘤负荷和缓解深度。通过MRD指导治疗，可优化现有治疗策略，进一步提升CLL/SLL和MCL患者的疗效，为实现患者的长期生存甚至治愈提供可能性。

在今年的ASH年会上，MRD指导下的B细胞淋巴瘤治疗成为讨论的焦点，多项研究围绕MRD检测及其指导治疗的临床意义展开。本文将系统梳理相关研究成果，并邀请Albert Schweitzer医院的Mark-David Levin博士分享其团队在MRD指导的CLL/SLL治疗领域的经验与见解，以期为临床实践提供重要参考。

实时MRD分析+BTK抑制剂联合方案推动MCL个体化治疗，提升患者生存质量

随着新一代靶向药物BTK抑制剂的问世，MCL的治疗正在不断优化。先前的研究表明，来那度胺联合利妥昔单抗（LR）方案在MCL一线治疗中展现出较为持久的疗效，但也存在一定的局限性^[1-2]。因此，研究者们开始探索将新一代BTK抑制剂引入LR方案，以期提高MCL患者的治疗效果。在今年的ASH年会上，威尔康奈尔医学院的Jia Ruan教授报告了关于这一治疗方案的Ⅱ期研究结果，旨在评估阿可替尼加入LR方案（ALR）后对MCL患者MRD阴性完全缓解（CR）率的影响，并通过反应评估调整治疗强度。此外，研究还探讨了基于奥妥珠单抗的ALO三联方案一线治疗MCL的可行性^[3]。

该研究的ALR组共纳入24例MCL患者，ALO组则纳入了10例患者。两组患者的中位年龄均为64岁，所有入组患者均为Ⅲ/Ⅳ期疾病，且91%的MCL患者存在骨髓受累。研究的中位随访时间为41个月，ALR组所有患者均完成了诱导治疗并转入维持治疗。在经过12个诱导治疗周期后，ALR组患者的总缓解率（ORR）达到100%，完全缓解（CR）率为83%，MRD阴性率为67%，且在24个周期后，MRD阴性率提升至76%。此外，伴有TP53突变的患者在治疗12个周期后，MRD阴性CR率为83%。尽管部分患者在研究期间出现复发或进展，但ALR组的疗效依然显著。进一步分析表明，大多数患者在诱导治疗期间能够迅速达到MRD阴性。ALR组中有15例患者在24个周期后实现了治疗降级，其中包括11例TP53野生型患者和2例TP53突变患者，这些患者在治疗36个周期后停止治疗。

在生存期方面，ALR组的3年OS率和PFS率分别为95.2%和87.5%。研究发现，MIPI评分、Ki67指数、TP53突变状态及MRD状态均未对ALR组患者的生存期产生显著影响。基于cfDNA的CAPP-Seg基因分型分析结果显示，MCL与患者基线cfDNA突变高度一致，而纵向cfDNA分析则表明治疗后肿瘤特异性cfDNA的变异等位基因频率（VAF）显著降低。此外，研究还发现，在MCL患者复发时，先前存在的TP53突变亚克隆和新发TP53突变亚克隆可能是导致耐药的主要因素。

在ALO组（n=10）中，1例患者因个人意愿退出研究，剩余9例患者继续接受维持治疗。该组的中位随访时间为17个月，诱导治疗后，ALO组患者的ORR、CR率和PB-MRD阴性率（<10⁻⁶）均为90%，1年OS率和PFS率均为100%。

在安全性方面，研究中观察到的3~4级血液学毒性主要包括无症状的中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血，但未见发热性中性粒细胞减少症、肿瘤溶解综合征或严重心脏毒性。常见的3~4级非血液学毒性包括皮疹、疲劳、恶心和呕吐。Jia Ruan教授指出，皮疹主要发生在治疗初期，通过抗炎治疗和调整来那度胺剂量后得以缓解，且通常不复发。

综上所述，这项研究表明，ALR方案作为MCL患者的一线诱导和维持治疗具有良好且持久的疗效，特别适用于TP53野生型和突变型患者。ALO方案作为一种新兴的治疗选择，同样展现了令人鼓舞的初步安全性和疗效。实时MRD分析有助于MCL患者在维持治疗期间根据反应调整治疗方案，从而将毒性降至最低，这值得在反应适应性策略中进一步评估^[3]。

个体化治疗迈向新阶段：MRD指导的BTK抑制剂联合治疗可为CLL/SLL长期无病生存奠定基础

MRD检测在CLL/SLL患者的治疗中的重要性正逐渐凸显。通过精准监测MRD水平，临床医生能够根据患者的治疗反应调整治疗方案，从而减少或避免过度治疗，显著降低副作用，并为患者实现更长的无病生存期奠定基础。在B细胞淋巴瘤治疗领域，BTK抑制剂联合CD20单抗和免疫调节剂的三联方案已显示出良好的初步疗效。根据最新的研究成果，荷兰Albert Schweitzer医院的Mark-David Levin博士在本届ASH大会上报告了Ⅱ期HOVON 158/Next STEP研究的初步分析结果^[4]。该研究旨在评估伊布替尼联合BCL-2抑制剂（IV）方案作为基础治疗，并配合以MRD或缓解状态为指导的伊布替尼联合CD20单抗二联治疗（IO）作为巩固治疗在CLL/SLL一线治疗中的疗效。

该研究共纳入了84例患者，中位年龄为66岁，其中55例患者接受了IO治疗，其平均年龄为68岁，IGHV未突变患者占比较高。初步分析显示，对于IV治疗后未达到MRD阴性或CR的患者，经过9个月的IO治疗后，患者的CR率和骨髓MRD阴性率达到了60%。进一步的亚组分析显示，IGHV突变患者的CR率和MRD阴性率分别为39%和61%；而IGHV未突变患者的CR率和MRD阴性率分别为46%和62%。这证实了CLL/SLL患者的IGHV基因突变状态对CR率和MRD阴性率没有显著影响。

对于IV治疗后已达到MRD阴性或CR的患者，9个月IO治疗后，骨髓MRD阴性率和CR率达76%。总体而言，该研究在24个月的随访中，CLL/SLL患者的PFS率为94%，OS率为98%，仅观察到2例治疗相关死亡。

在安全性方面，研究显示，接受含维奈克拉治疗的患者不良事件（AE）发生率较高。在IV组中，40%的CLL/SLL患者因AE进行了临时剂量调整，调整持续时间至少为14天。IO组中，尽管未观察到CD20单抗相关的输注反应，但仍有3例患者因AE或死亡而未完成所有6个疗程的治疗。Levin博士强调，研究中出现的CD20单抗相关输注反应可能与患者的肿瘤负荷和治疗策略密切相关，这为临床实践中优化治疗方案提供了重要依据。

该研究结果表明，对于IV治疗后未达到MRD阴性或未达CR的CLL/SLL患者，采用MRD指导的IO二联巩固治疗可显著提高MRD阴性率，加深缓解深度，并可能为患者带来长期的生存获益。进一步的分析指出，相较于传统的延长治疗策略，以MRD为指导的巩固治疗可能更具优势。

总体而言，HOVON 158/Next STEP研究的初步结果再次证明了MRD状态在优化包括CLL/SLL的B细胞淋巴瘤治疗中的核心作用。此项研究为CLL/SLL患者带来了新的治疗希望，标志着个体化精准治疗迈出了重要一步。

研究者说

Mark-David Levin博士：在HOVON-158研究中，我们探索了CLL/SLL的一线治疗新策略。目前，CLL/SLL的标准一线治疗方案包括BCL-2抑制剂、CD20单抗和BTK抑制剂的单药或联合治疗。尽管这些方案在临床应用中已取得一定疗效，但患者仍面临诸多挑战。例如，BCL-2抑制剂和CD20单抗的使用常伴随一定的副作用，如淋巴结或脾脏肿大；而BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的治疗虽然能够显著改善患者的预后，但常常伴随较高的MRD阳性率。

尽管三药联合治疗在临床中展现了显著疗效，但随之而来的毒性反应亦不容忽视，给临床管理带来一定挑战。我们的研究显示，BTK抑制剂治疗会导致CLL/SLL患者CD20抗原表达水平的变化。这一发现为未来的联合治疗方案优化提供了重要的思路。

HOVON-158研究的主要目的是评估BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂作为基础治疗，并结合MRD或缓解状态指导的BTK抑制剂联合CD20单抗的巩固治疗方案在CLL/SLL一线治疗中的应用效果。研究旨在探讨这一策略在提高CLL/SLL患者CR率和MRD阴性率方面的影响，并进一步评估其是否能够转化为长期生存获益。

研究结果表明，对于IV治疗后仍未达到MRD阴性的患者，采用IO方案进行巩固治疗后，患者的CR率和MRD阴性率均达到了60%，并显著提高了患者PFS率和OS率。这些结果证实，以MRD为指导的分阶段治疗策略可能在优化CLL/SLL治疗效果方面发挥关键作用。

在安全性方面，研究中的AE主要集中在IV治疗阶段，表现为感染和胃肠道不良反应。此外，未观察到奥妥珠单抗相关的输注反应，表明该药物的耐受性良好。

综上所述，HOVON-158研究的初步结果为CLL/SLL患者的治疗带来了新的希望。对于IV治疗后MRD阳性的患者，IO治疗策略可帮助大多数患者实现CR和MRD阴性转化，且可能带来长期生存获益。该研究不仅为CLL/SLL患者提供了新的治疗选择，也为未来个体化精准治疗策略的探索奠定了重要基础。此外，HOVON-158研究的结果进一步验证了MRD在CLL/SLL治疗中的指导意义。未来的治疗策略将更加精准，预计将为CLL/SLL患者带来更长的生存期和更高的生活质量。

总结：MRD检测助力B细胞淋巴瘤治疗进展，显著提高缓解深度与生存率

近年来，MRD作为B细胞淋巴瘤治疗中的关键生物标志物，逐渐成为优化治疗策略的重要依据。MRD状态不仅与患者的PFS和OS密切相关，还能反映治疗后的肿瘤负荷和缓解深度。研究表明，通过MRD指导治疗，不仅能提高治疗的精准度，还能显著改善患者的疗效，为B细胞淋巴瘤患者的长期生存甚至治愈提供了新的可能。

在CLL/SLL和MCL治疗中，MRD检测已成为临床决策的重要工具。例如，在MCL的治疗中，将新一代BTK抑制剂治疗方案与实时MRD分析相结合，能够在提高患者CR率的同时，实现较长时间的MRD阴性状态，从而减少治疗毒性并优化疗效。同样，在CLL/SLL的一线治疗中，MRD检测指导下的BTK抑制剂联合CD20单抗方案也显示出了良好的疗效。最新研究表明，通过MRD指导的治疗调整，CLL/SLL患者的缓解深度加深，MRD阴性率提高，进而使PFS率和OS率也大幅提升。这一发现为未来CLL/SLL的治疗提供了新的思路，并提示MRD不仅是治疗效果的反映，也可能成为预测长期生存的关键指标。

总的来说，MRD指导下的治疗策略正推动B细胞淋巴瘤个体化治疗进入新的阶段。通过精准的MRD检测，治疗方案能够在保证疗效的同时，最大限度地减少治疗相关毒性，从而为患者带来更长的无病生存期和更高的生活质量。

*Wiley授权有效期为上线后一年有效期截止后由Wiley保留最终解释权

参考文献

1.Ruan J, Martin P, Shah B, Schuster SJ, Smith SM, Furman RR, Christos P, Rodriguez A, Svoboda J, Lewis J, Katz O, Coleman M, Leonard JP. Lenalidomide plus Rituximab as Initial Treatment for Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1835-44. doi: 10.1056/NEJMoa1505237. PMID: 26535512; PMCID: PMC4710541.

2.Ruan J, Martin P, Christos P, Cerchietti L, Tam W, Shah B, Schuster SJ, Rodriguez A, Hyman D, Calvo-Vidal MN, Smith SM, Svoboda J, Furman RR, Coleman M, Leonard JP. Five-year follow-up of lenalidomide plus rituximab as initial treatment of mantle cell lymphoma. Blood. 2018 Nov 8;132(19):2016-2025. doi: 10.1182/blood-2018-07-859769. Epub 2018 Sep 4. PMID: 30181173; PMCID: PMC6634960.

3.Jia Ruan, MD,et al, MRD-Driven Time-Limited Therapy of Acalabrutinib and Lenalidomide Plus Rituximab (ALR) or Obinutuzumab (ALO) in Patients with Treatment-Naïve Mantle Cell Lymphoma: Phase 2 Trial Outcomes with MRD and cfDNA Analyses,abstract 746

4.Mark-David Levin, Improved Efficacy with Response- and MRD-Guided Ibrutinib–Obinutuzumab (IO) Intensification after Ibrutinib-Venetoclax (IV) in First Line Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients: Primary Analysis of the HOVON 158/Next STEP Phase 2 Trial2.Presented at ASH 2024. December 7-10, 2024. San Diego, California. Abstract 1013.