2024年6月，ESMO临床实践指南针对新型靶向治疗一线和复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）迎来重磅的中期更新，该文章发表在《ANNALS OF ONCOLOGY》杂志，最新影响因子56.7。针对早期无症状的CLL患者，建议继续采取观察等待的治疗策略。而针对需要治疗的一线CLL患者，不论患者年龄、身体状况以及是否具有高危预后因素，伊布替尼均收获[I,A]推荐。而针对复发难治患者，需要考虑前线治疗方案、合并症、药物可及性等因素选择最优的治疗方案。接下来我们一起看一下该文章的主要内容。

早期疾病管理

Binet A和B期且无活动性疾病；Rai 0、I和II且无活动性疾病

最近的一项III期临床试验在Binet A期且存在不利风险的CLL无症状患者中，伊布替尼与安慰剂进行了比较，伊布替尼组至下次治疗的时间较长，但缺乏OS获益。因此，观察等待仍然是早期无症状CLL的标准治疗。

晚期疾病管理

Binet A和B期且活动性疾病或Binet C期；Rai 0-II期且活动性疾病或Rai III-IV

一线治疗

图1：一线治疗（a伊布替尼-维奈克拉15个周期固定疗程治疗或MRD指导的持续治疗。b老年合并心脏疾病患者使用伊布替尼或伊布替尼-维奈克拉治疗需谨慎）

一线治疗有不同的治疗策略（见图1）：(i)Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKis)持续治疗，如伊布替尼、阿可替尼（±奥妥珠单抗）或泽布替尼，直至疾病进展；或(ii)BCL2抑制剂维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗12个周期或伊布替尼单药治疗3个周期，随后伊布替尼-维奈克拉固定12个周期或微小残留病灶(MRD)驱动[临床长期获益，但未获得欧洲药品管理局(EMA)或食品药品监督管理局(FDA)批准]。

固定疗程免疫化疗(CIT)，如FCR，仅适用于具有良好遗传风险特征[定义为mIGHV且无TP53异常]的患者，还适用于无复杂核型（异常少于5个）且靶向治疗无法报销的患者。与固定疗程靶向药物相比，其他CIT方案[苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）、苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗或苯丁酸氮芥-利妥昔单抗]的PFS更短；但在研究中尚未显示OS结果。强烈建议针对短期和长期毒性进行患者咨询（包括发生髓系肿瘤的相关风险）。

治疗前应评估IGHV和TP53状态—17p缺失[del(17p)]和/或TP53突变，以及患者相关因素如合并用药、合并症（尤其是计划使用BTKi时的心脏评估）、偏好、药物可及性和依从性。

E1912试验（约6年随访）的亚组分析显示，根据IGHV突变状态对CLL患者进行分层，无论IGHV突变状态如何，持续伊布替尼-利妥昔单抗治疗组的PFS均优于FCR组[mIGHV HR 0.27，95% CI 0.11-0.62，P=0.001，uIGHV HR 0.27，95% CI 0.18-0.41，P<0.0001]。然而，在FLAIR试验中，中位观察44个月，比较两种治疗方案，mIGHV患者的PFS无显著差异(HR 0.64，95% CI 0.35-1.16，P=0.15)。

ELEVATE-TN的5年随访，阿可替尼–奥妥珠单抗的疗效优于苯丁酸氮芥–奥妥珠单抗(PFS：HR 0.11，95% CI 0.07-0.67，P<0.0001；OS：HR 0.55，95% CI 0.30-0.99，P=0.474)。PFS(HR 0.21，95%CI 0.15-0.30)，但不是OS，阿可替尼单药优于CIT。然而，该研究无法证明阿可替尼和阿可替尼–奥妥珠单抗之间疗效的差异，尽管该联合治疗显示出一致的观察获益，但排除了TP53异常CLL患者，目前尚不清楚在阿可替尼中添加奥妥珠单抗的临床影响。

根据SEQUOIA试验的结果，第三种BTKi（泽布替尼）已获得EMA和FDA的批准，用于CLL的一线治疗，该试验在老年患者中比较了泽布替尼与苯达莫司汀-利妥昔单抗（PFS：HR 0.42，95% CI 0.28-0.63，双侧P<0.0001）。

GAIA-CLL13研究按年龄分层的健康患者随机四组数据证实，12个周期的维奈克拉–奥妥珠单抗均优于CIT（FCR或BR），第15个月时达到外周血uMRD（分别为86.5%与52.0%）和3年时PFS(HR 0.42，97.5%CI 0.26-0.68，P<0.001)均获益 。伊布替尼联合维奈克拉-奥妥珠单抗与CIT相比，达到uMRD患者比例更高(92.2%)，PFS更长(HR 0.32，97.5% CI 0.19-0.54，P<0.0001)。同维奈克拉–奥妥珠单抗(13.2%)相比，三联治疗(21.2%)中重度感染的发生率更高。基于此，维奈克拉–奥妥珠单抗和三药联合治疗之间的直接比较没有得到临床支持，不推荐使用三药联合进行治疗。

当在CLL14和GAIA-CLL13试验中根据IGHV突变状态对患者进行分层时，研究显示，与其他CIT相比，尤其是uIGHV患者，当接受维奈克拉–奥妥珠单抗治疗时获益。在CLL14试验中，维奈克拉–奥妥珠单抗在mIGHV的患者中也优于CIT苯丁酸氮芥–奥妥珠单抗，尽管获益较小。

基于III期GLOW试验和II期CAPTIVATE试验的有限疗程，伊布替尼–维奈克拉联合治疗12个周期(伊布替尼3个周期的导入期)已在欧盟获得批准。GLOW研究包括年龄较大的人群，伊布替尼-维奈克拉治疗患者的PFS优于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗治疗患者(HR 0.216，95% CI 0.131-0.357，P<0.001)。CAPTIVATE人群由年轻患者组成，该方案证实了持久缓解，包括uIGHV和/或TP53异常的患者。GLOW试验中有少数早期死亡可能与心脏毒性相关；然而，CAPTIVATE试验中未观察到这些事件。在更新的GLOW试验中，观察到伊布替尼-维奈克拉的OS获益大于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗。然而，在考虑伊布替尼-维奈克拉治疗前，应对老年患者进行仔细评估。

FLAIR试验的另一个队列发现，在年轻、Fit的人群中，伊布替尼–维奈克拉与基于可测量MRD的个性化持续时间联合给药与FCR相比可显著改善PFS(HR 0.13，95%CI 0.07-0.24，P<0.001)和OS(HR 0.31，95%CI 0.15-0.67)。通过确定外周血和骨髓中至首次uMRD（定义为<10-4）的时间，并在总体治疗持续时间内加倍，实现个性化治疗持续时间。伊布替尼-维奈克拉治疗的中位持续时间为27个周期。mIGHV亚组分析显示，FCR与伊布替尼–维奈克拉之间的PFS和OS无差异。伊布替尼治疗的持续时间（固定持续时间15个周期或基于MRD的个性化持续时间）应考虑长期治疗的耐受性和报销政策。

尽管CIT可能是具有良好基因特征的患者的一种选择，但由于靶向治疗可改善PFS和OS，因此应作为首选治疗。有限疗程伊布替尼–维奈克拉或维奈克拉–奥妥珠单抗与持续BTKi治疗相比，首选毒性降低的有限疗程治疗，复发时可能进行再治疗（取决于现行法规和可及性），将限制克隆选择并减少随访中的不良事件。有限疗程可以观察到较长的无治疗间隔，特别是在具有有利风险的CLL中，这是PFS的一个额外优势(图1)。

TP53突变和/或del(17p)患者应接受BTKis一线治疗（图1）。维奈克拉单药治疗（持续治疗）、伊布替尼–维奈克拉（尤其是在年轻人群中）或维奈克拉–奥妥珠单抗可供选择，但应讨论与其他CLL亚组相比缓解持续时间更短的问题。随机化研究的数据仍有待确定，但报告的PFS率表明，BTKi持续治疗的疾病控制持续时间可能更长。然而，一线持续BTKi治疗与有限疗程联合治疗（维奈克拉–奥妥珠单抗或伊布替尼–维奈克拉）对OS的影响尚不清楚。

复发和难治的治疗

图2：复发治疗（a对于CIT后复发，依据合并症、用药、可及性和偏好，BTKis或维奈克拉-利妥昔单抗应同等考虑。b老年合并心脏疾病患者使用伊布替尼需谨慎。c复发时未获EMA、FDA批准。d患者在先前使用BTKi治疗后复发，由于副作用而停止治疗，可以考虑更换不同的BTKi或再激发[III, B]。）

如果有靶向治疗的机会，在复发情况下不应给予CIT，因为CIT在PFS和OS方面较差（图2）。对于CIT复发、基于维奈克拉-based晚期复发、有限疗程联合治疗后复发的患者，主要有两种选择：

• 维奈克拉–利妥昔单抗有限疗程治疗

• 阿可替尼、泽布替尼或伊布替尼持续治疗

MURANO试验显示维奈克拉–利妥昔单抗对比BR治疗复发难治患者的PFS和OS更优。迄今为止，目前尚不清楚推荐使用维奈克拉-CD20抗体进行再治疗的最小缓解期应该是多长时间。

ASCEND的4年随访显示，阿可替尼与idelalisib–利妥昔单抗或BR相比疗效更佳。

尽管伊布替尼–维奈克拉治疗复发CLL的结果令人鼓舞，但该联合治疗尚未在随机III期试验中进行评估或在这种情况下获批。伊布替尼-维奈克拉的有限疗程方案短于维奈克拉-利妥昔单抗，但PFS相似。即使考虑到交叉试验比较的局限性，以及两项试验中的所有患者都接受了CIT而不是先前的靶向治疗，这在复发情况下也可能是一个优势。尚未获得超出该方案的复发治疗的延展数据，但再治疗已被证明是可行且有效。

对于一线维奈克拉–奥妥珠单抗治疗后持久缓解的患者再次暴露于含有维奈克拉加抗CD20抗体的方案，数据有限，无长期观察结果。

对于这些治疗方式之间的选择，应与患者讨论一线治疗相同的方面（治疗持续时间、给药方式、依从性、临床对照的数量和复杂性以及考虑到现有合并症的副作用情况）。如上文所述，还应讨论一线治疗对不同治疗方案预期PFS的影响。如果BTKi治疗期间发生进展，改为基于维奈克拉-based治疗是首选治疗选择。