春去夏来，万木葱茏。近年来的淋巴瘤治疗领域，也是一派欣欣向荣的景象。2013年，全球首创的布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂伊布替尼开启了淋巴瘤的无化疗时代¹。伊布替尼的出现，使得淋巴瘤患者获得更长久的生存获益。长期持续使用伊布替尼治疗是淋巴瘤患者实现获益最大化的保障。如不能持续用药，则无法完全发挥伊布替尼的治疗效果，从而导致疾病进展并影响健康状况。同样，不良事件也需要科学规范的管理，才能有效避免不必要的危害风险。如何更好地管理BTK抑制剂伊布替尼，使淋巴瘤患者获益最大化，是现阶段及未来临床治疗中需要关注的问题。

伊布替尼的使用剂量及其确定机制

伊布替尼单药治疗CLL/SLL和WM的标准用法是420mg/d持续使用至疾病进展或出现不可耐受的毒性²

伊布替尼剂量递增I期临床研究结果显示，间歇给药和连续给药有相似的BTK占有率，但间歇给药与治疗相关淋巴细胞增多症在7天停药期间短暂逆转有关，表明生物效应逆转，在此基础上考虑到连续给药的耐受性选择连续给药方案³。伊布替尼治疗CLL/SLL的1b-2期临床研究PCYC-1102研究显示， 伊布替尼420mg/日和840mg/日中位BTK占有率均能达96-99%，且可维持24h。两组反应率相同，ORR均为71%。基于以上结果同时考虑安全性，因此将420mg/d的剂量作为CLL/SLL的推荐剂量⁴。

图1. 持续给药和间隔给药组疗效比较

图2. 不同给药浓度下BTK占有率

停药会对患者预后产生不利影响，持续接受伊布替尼治疗的患者，疾病进展罕见

英国和爱尔兰的一项纳入315例复发/难治性使用伊布替尼治疗CLL患者的研究，研究显示剂量调整不会影响生存率但治疗中断超过14天和永久停药会影响患者的生存⁵。一项基于梅奥诊所CLL数据库进行的回顾性分析，也证实了因任何原因暂时中断剂量与较短的EFS和OS相关⁶。在WM中，中断伊布替尼一周即导致疾病进展风险增加4倍⁷。中国人群数据同样如此。北京大学人民医院的一项研究显示累积中断超过35天与较差的PFS和OS相关；持续中断时间超过14天的患者，3年PFS率和3年OS率有更低的趋势⁸。天津血研所一项纳入673例的回顾性研究显示早期停药患者的结局极差，中位停药后生存期（Post discontinuation survival, PDS）仅为6.9个月⁹。

Group A：接受标准剂量伊布替尼，没有减少剂量，第一年治疗间隔不超过14天

Group B ：剂量减少但没有治疗中断超过14天的患者

Group C1 ：第一年停药>14天，但在1年时又开始服用伊布替尼的患者

Group C2 ：第一年永久停用伊布替尼的患者

图3. 不同治疗组生存曲线

表1. 伊布替尼中断与PFS和OS的关系

持续接受伊布替尼治疗的患者，疾病进展罕见。RESONATE-2研究中，79例患者经剂量调整，其中67例（85%）调整后AE得到改善。中位随访8年尚未达到中位PFS¹⁰。接受伊布替尼治疗的患者在8年随访期内的OS估计值与年龄匹配的普通人群相似¹¹。

图4. 接受伊布替尼的患者和年龄匹配正常人群的OS对比

伊布替尼剂量调整是在不影响疗效的情况下提高耐受性的有效策略

使用伊布替尼出现不良反应、合并用药和肝损伤的患者，说明书中有详细的剂量调整推荐²。

两项基于多项临床研究的汇总分析结果显示，使用伊布替尼治疗发生心脏不良事件后，与未减量的患者相比，减量的患者发生相同/更严重或严重心脏不良事件的复发率较低，而且减量并不影响患者PFS和OS。心脏不良事件发生后减少剂量可使患者继续从伊布替尼治疗中获益，同时降低心脏不良事件复发或恶化的风险^12-13。

图5. 不同治疗组无进展生存曲线

图6. 剂量调整和无剂量调整组心脏AE复发情况

多项关于伊布替尼剂量调整的真实世界研究数据表明，AE发生后，与未进行剂量调整的患者相比，使用剂量调整的患者能够维持相似或更长的TTNT，不会增加开始下一线治疗的风险，具有更高的治疗依从性，且结局相当。对于包括心血管高危因素患者在内的伊布替尼治疗的患者，灵活的伊布替尼剂量可能是一种有效的治疗方法，可在维持1L长期治疗的同时获得最佳结局。在WM患者中，同样观察到发生AE后进行剂量调整的患者有更优的PFS生存获益且不影响至停止治疗时间。

表2. 伊布替尼剂量调整的真实世界研究汇总^14-20

TTNT：time to next treatment; CV：cardiovascular; TTD: time to treatment discontinuation

总结

通过以上研究我们可以看到，伊布替尼停药会对患者预后产生不利影响，仍需要强调伊布替尼单药治疗B细胞淋巴瘤需要持续用药，以确保对疾病的控制，使患者能够从伊布替尼的治疗中长期获益。AE后或特殊情况下可按照说明书进行剂量调整。临床和真实世界数据显示剂量调整患者与未调整剂量的患者有相似的临床结局、可缓解和减少不良事件的复发、使患者能够长期维持伊布替尼的有效治疗。不能耐受标准剂量或需要中断治疗的患者可能从以降低的剂量继续或恢复治疗中获益，而不是完全停止治疗。