01PCNSL定义

原发中枢神经系统淋巴瘤(primarycentral nervous system lymphoma, PCNSL)是一种罕见的侵袭性淋巴增生性疾病，约占中枢神经系统(CNS)肿瘤的4%、结外淋巴瘤的4-6%。好发于50-60岁人群，男性多见。

PCNSL约95%以上病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，2018 BSH、2021 ESMO Open指南将PCNSL定义为单独发生于CNS(大脑、脊髓、颅神经、眼睛、脑膜)的弥漫大B细胞淋巴瘤[1-2]。

淋巴瘤CNS转移、免疫缺陷相关淋巴瘤、罕见的非DLBCL中枢淋巴瘤，一般不属PCNSL讨论的范畴。

02接诊PCNSL时需了解的信息[1-2]

PCNSL的临床表现多样，与病灶累及的CNS区域相关，包括大脑、眼、颅神经、软脑膜等。10-20%患者以视觉改变(如飞蚊症、视力模糊、视野缺陷、视力下降等)作为初诊主诉。

颅脑增强MRI是评估PCNSL的最佳方式，病变通常在T2加权MRI上呈等信号/低信号，伴周围水肿及均匀强化。PCNSL在60-70%的病例中为孤立性病灶，多位于大脑半球、基底神经节、胼胝体及脑室周围。

PCNSL可通过脑脊液播散至脑膜，多呈无症状性。

PET-CT在PCNSL的病情评估及疗效评估方面意义尚有限。

初诊PCNSL患者接受激素治疗，约40%患者症状及影像学检查得到快速改善。鉴于肿块缩减可能干扰组织病理学诊断，激素的使用应限于脱水无效的情况，且在诊断性活检前7-10天应停药。

立体定向活检是一种快速、安全的方法，广泛切除可能导致永久性神经功能损害并推迟治疗，对生存无任何裨益。当然，对于需及时控制脑疝或脑室扩张引起的症状的特定患者，应考虑肿瘤切除。

初诊PCNSL的治疗需多学科评估、合作。

03评估

年龄、体能是重要的预后指标。在选择治疗方式时，也需考虑其他因素，包括：并发症、脏器功能、虚弱程度、神经毒性风险。

临床实践中，因并发症、神经功能状态的极大不稳定性，60-75岁的患者常需个体化治疗方案。

2018 BSH指南将PCNSL患者划分为3个亚组[1]，有助指导临床：

适合接受强化含大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)的联合治疗;

适合接受含HD-MTX的联合治疗，但不适合高强度联合治疗;

不适合以HD-MTX为基础的治疗，行姑息性医疗(少数患者)。

04治疗策略

PCNSL的现代治疗方案，包含2个阶段：诱导治疗与巩固治疗。

4.1 如何治疗年轻、一般状态良好、适合强化治疗的首诊患者?

2022 CSCO[3]推荐意见

诱导缓解

Ⅰ级推荐：含HD-MTX的全身化疗(1A类);

Ⅱ级推荐：对于存在脊髓病变或脑脊液阳性发现的患者，可在系统治疗基础上联合鞘内注射(2A类);参加临床试验(2A类)。

巩固治疗

Ⅰ级推荐：获得缓解患者：含塞替派预处理方案，自体造血干细胞移植(1类);减低剂量全颅脑放疗(2A类);大剂量阿糖胞苷±依托泊苷，序贯自体造血干细胞移植(2B类)。

维持治疗

Ⅱ级推荐：低剂量来那度胺(3类);替莫唑胺(2B类)。

2022.V1 NCCN[4]推荐意见

诱导治疗

考虑临床试验;或含HD-MTX方案化疗，或其他全身治疗方案(若患者不适宜或不耐受HD-MTX)。若眼部检查提示玻璃体视网膜受累，且疾病经系统治疗无疗效反应，考虑眼部放疗，或咨询有眼内治疗经验的眼科医师;或全脑放疗(WBRT)(若患者不适宜全身系统化疗)。若眼部检查提示玻璃体视网膜受累，考虑眼球放疗。若CSF检查阳性或脊髓MRI检查阳性，考虑鞘内注射化疗+局灶放疗。

2021 ESMO Open[2]推荐意见

推荐方案

基于IELSG32研究[5]，4周期MATRix方案(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗)联合化疗后，序贯大剂量化疗+自体干细胞移植(HDC/ASCT)，是相对年轻、无严重并发症患者推荐的治疗方案。

取得治疗反应的患者，以ASCT并卡莫司汀、塞替派作为巩固治疗。

外周自体造血干细胞(HSC)通常在第2周期治疗后采集。

关于甲氨蝶呤(MTX)的剂量

MTX剂量通常采用3.5g/m2，3小时输注。剂量调整方面，若需规避严重的毒副反应风险，可降至3g/m2(85%)，使不降低中枢神经系统渗透性，保持脑实质与脑脊液中的肿瘤细胞杀伤效应。

关于利妥昔单抗的使用

MATRix方案包含利妥昔单抗，利妥昔单抗在PCNSL中的使用尚存争议。HOVON 105/ALLG NHL 24研究[6]聚焦利妥昔单抗在18-70岁PCNSL患者治疗中的价值，结果证实可为<60岁患者带来生存裨益。但在60岁以上患者，未观察到获益，可能由于这些患者未接受巩固性放疗而致较差的生存，由此掩盖了利妥昔单抗带来的获益。此外，IELSG32研究的长随访数据也证实，使用利妥昔单抗的患者，无进展生存(PFS)、总生存(OS)显著更优!另有研究显示，利妥昔单抗并不影响认知功能。

综上，在MATRix方案中使用利妥昔单抗是合理的。

关于鞘内注射化疗

经现代方案治疗后，软脑膜复发在PCNSL患者并不常见，不推荐鞘内化疗作为一线治疗的一部分。

关于WBRT(全脑放疗)巩固治疗

若诱导治疗期间HSC提取失败或伴严重并发疾病情况下，WBRT可作为ASCT的一个合理替代。

WBRT并非巩固治疗的第一选择，在IELSG32及PRECIS研究中发现，WBRT可增加认知功能损害的风险。

2018 BSH指南[1]——强化型含甲氨蝶呤诱导治疗

方案的选择

含HD-MTX的联合化疗方案可作为新诊断PCNSL的标准治疗方案。

当前治疗一般包含4-8个周期的含HD-MTX方案，并无定数。

IELSG20研究[7]证实，在HD-MTX基础上联合阿糖胞苷，较HD-MTX单药可显著提升完全缓解(CR)率及PFS。

随后IELSG32研究[5]证实，利妥昔单抗+HD-MTX+阿糖胞苷，有助提升治疗反应率。而塞替派+利妥昔单抗联合HD-MTX+阿糖胞苷组成的4药方案(MATRix)，则较HD-MTX+阿糖胞苷显著提升OS(2年OS率：69 VS 42%)。

尽管使用利妥昔单抗、HD-MTX已为国际认可，但最佳诱导方案仍未确定。鉴于有更高水平的循证医学证据证实生存获益，推荐使用MATRix方案。

MTX的使用剂量

临床研究中，MTX的应用剂量为3-8g/m2不等，尽管最佳剂量尚未明确，但需重点注意的是，MTX应在2-4小时内，以至少3g/m2的剂量输注，以达到脑脊液(CSF)治疗浓度的最大化，治疗周期间隔10-21天。

MATRix的毒副反应管理

MATRix的治疗相关死亡率约4-7%，多数发生于第1个治疗周期。

鉴于第1周期发生严重感染并导致重症的风险较高，推荐对于毒副风险较大的患者(PS≥2、合并症、>65岁)，在起始第1个周期化疗给药时，减低骨髓毒性药物的给药剂量(阿糖胞苷、塞替派)，并在随后的周期动态观察、调整剂量。临床实践中，阿糖胞苷25%减量(省略化疗周期中的第4次给药)±塞替派25%减量，是一个合理的治疗策略。

建议使用集落刺激因子及预防性抗感染(针对病毒、细菌感染)治疗。

其他的替代性诱导方案

MT-R(HD-MTX+替莫唑胺+利妥昔单抗)，接续多样化的巩固治疗，2年PFS率在57-64%之间。

R-MPV方案(利妥昔单抗+丙卡巴肼+长春新碱+HD-MTX)也展现出不错的疗效。

R-MBVP诱导化疗(利妥昔单抗+HD-MTX+BCNU+泼尼松+依托泊苷)序贯WBRT或HDT-ASCT，该方案在PRECIS研究中，2年OS率达86%。尽管另有研究未能发现该化疗联合利妥昔单抗可带来额外裨益，但分析显示出<60岁患者的PFS获益。

关于鞘内注射化疗

同期鞘内化疗的价值尚不明确。鉴于系统治疗的可靠疗效，及现有有限的临床证据，暂不提倡同期鞘内化疗。

关于外科手术

PCNSL的治疗性外科切除，应限于需紧急手术降颅内压的危急情况。

推荐意见总结

1. 是否适宜化疗，应取决于患者整体的生理状态，而非单纯的年龄。

2. 若条件允许，应考虑参加临床研究。

3. 对于适宜HD-MTX方案治疗的患者：

A：若适宜强化治疗，给予4周期MATRix(HD-MTX、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗)治疗。

①对于PS受损、伴并发症和/或MATRix不良反应明显的患者，应考虑减剂量。

②应使用粒细胞刺激因子并防治机会性感染。

③对于计划行HDT-ASCT的患者，PBSC采集应在第2周期治疗后进行。

B：若不适于强化治疗，提供含HD-MTX、利妥昔单抗、一种口服烷化剂的既定方案(如R-MP[利妥昔单抗+MTX+丙卡巴肼])。

C：HD-MTX应以≥3g/m2的剂量使用，2-4h输注，每2-3周给药，至少4周期。

D：利妥昔单抗应以375mg/m2的剂量使用8次。

4. 鞘内化疗不建议与全身治疗同时进行，可考虑用于不适宜全身治疗的、伴软脑膜转移的患者的症状控制。

5 应使用增强MRI进行治疗疗效评估。

A：考虑在第1周期治疗后进行，以指导PBSC的采集。

B：含HD-MTX方案治疗2周期后，常规检查。诱导治疗结束后检查。

4.2 如何治疗年老、虚弱患者?

2022 CSCO[3]推荐意见

诱导缓解

Ⅰ级推荐：全脑放疗(2A类);甲氨蝶呤+替莫唑胺化疗;

维持治疗

Ⅱ级推荐：来那度胺，替莫唑胺(2B类)。

2021 ESMO Open[2]推荐意见

治疗方案的选择

大多数>70岁的老年患者不适合ASCT，经评价后可予含HD-MTX(大剂量甲氨蝶呤)的化疗。肾功能正常、充足的骨髓造血功能储备、心功能正常(EF值≥45%，近期无急性冠脉疾病或未控制的心律失常)的患者，可考虑该治疗方案。

推荐HD-MTX+烷化剂(替莫唑胺等)+利妥昔单抗联合方案。

对不适用HD-MTX的患者，初始给予WBRT是一个合理的选择，2年PFS率约30%。

巩固治疗策略

取得病情控制的患者，可考虑低剂量WBRT(23.4Gy)巩固治疗，或口服烷化剂维持治疗。

回顾性研究显示，>70岁的老年患者，若体能状态佳、脏器功能正常，也可考虑HDC/ASCT。这部分患者，可考虑MATRix减量25%方案作为诱导治疗。

2018 BSH指南[1]——低强度含甲氨蝶呤诱导治疗

概述

如果生理条件允许(尤其心、肾功能充足)，则年龄不应成为HD-MTX(>3g/m2)安全给药的障碍(LVEF>45%、肌酐清除率>50ml/min)。

PRIMAIN研究[8]使用利妥昔单抗+丙卡巴肼+洛莫司汀诱导化疗，随后以丙卡巴肼维持，治疗≥65岁的PCNSL患者。因洛莫司汀的毒性较大，在剔除洛莫司汀后未造成疗效的损失。使用或不使用洛莫司汀，2年OS率分别为47.9%、46%。

欧洲一项研究[9]中，使用降低剂量的HD-MTX+替莫唑胺诱导治疗，随后以替莫唑胺维持1年，治疗65-75岁患者，2年OS率55.6%。这与年轻队列接受相同方案、更高强度治疗后的数据相近(2年OS率：60.7%)。

纳入>60岁患者的Ⅱ期研究[10]中，HD-MTX+丙卡巴肼+长春新碱+阿糖胞苷，较HD-MTX+替莫唑胺，无额外的生存获益，2组患者的1年PFS率均为36%。

Kasenda et al开展[11]的Meta分析纳入20项研究的数据显示，>60岁的患者，使用含HD-MTX的治疗方案有助改善OS。

推荐意见总结

1. 是否适宜化疗，应取决于患者整体的生理状态，而非单纯的年龄。

2. 若条件允许，应考虑参加临床研究。

3. 对于适宜HD-MTX方案治疗的患者：

A：若适宜强化治疗，给予4周期MATRix(HD-MTX、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗)治疗。

①对于PS受损、伴并发症和/或MATRix不良反应明显的患者，应考虑减剂量。

②应使用粒细胞刺激因子并防治机会性感染。

③对于计划行HDT-ASCT的患者，PBSC采集应在第2周期治疗后进行。

B：若不适于强化治疗，提供含HD-MTX、利妥昔单抗、一种口服烷化剂的既定方案(如R-MP[利妥昔单抗+MTX+丙卡巴肼])。

C：HD-MTX应以≥3g/m2的剂量使用，2-4h输注，每2-3周给药，至少4周期。

D：利妥昔单抗应以375mg/m2的剂量使用8次。

4.3 诱导缓解后的巩固治疗

2022.V1 NCCN[4]推荐意见

诱导治疗后CR或CRu(未证实的CR)

大剂量化疗+干细胞移植;或大剂量阿糖胞苷±依托泊苷;或低剂量WBRT;或继续含HD-MTX方案每月化疗至满1年。

仍有残留病灶

WBRT;或考虑大剂量阿糖胞苷±依托泊苷;或最佳支持治疗。

2021 ESMO Open[2]推荐意见

年轻、适合强化治疗的患者

首选ASCT：4周期MATRix方案化疗后，序贯大剂量化疗+自体干细胞移植(HDC/ASCT)，是相对年轻、无严重并发症患者推荐的治疗方案。取得治疗反应的患者，以ASCT并卡莫司汀、塞替派作为巩固治疗。备选WBRT：若诱导治疗期间HSC提取失败或伴严重并发疾病情况下，WBRT可作为ASCT的一个合理替代。WBRT并非巩固治疗的第1选择，在IELSG32及PRECIS研究[12]中发现，WBRT可增加认知功能损害的风险。

年老、虚弱患者

诱导治疗取得病情控制的患者，可考虑低剂量WBRT(23.4Gy)巩固治疗，或口服烷化剂维持治疗。

回顾性研究[13]显示，>70岁的老年患者，若体能状态佳、脏器功能正常，也可考虑HDC/ASCT。这部分患者，可考虑MATRix减量25%方案作为诱导治疗。

2018 BSH指南[1]推荐意见

4周期MATRix诱导治疗后取得SD或PR或CR的患者，接受巩固治疗(WBRT或ASCT)。

2周期MATRix后，外周血干细胞(PBSC)在96%的患者采集成功。2周期以后推迟采集，成功率可能下降。

推荐意见：

1. 所有诱导化疗后疾病取得控制、未进展的患者，均应考虑巩固治疗。需根据患者的合并症、PS状态、神经认知功能及患者意愿。

2. 所有患者应考虑，以含大剂量塞替派化疗方案+ASCT作为一线巩固方案。

A：含HD-MTX方案一线诱导化疗后至少取得SD的PCNSL患者，需考虑HDT-ASCT。

B：BEAM(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑)不应作为PCNSL的巩固方案。

3. 部分患者可考虑WBRT巩固放疗±局部加量：

A：诱导化疗后有残留病灶，不适宜HDT-ASCT的患者。

B：含塞替派ASCT治疗后伴残留病灶的患者。

4. 同时合并眼部受累的患者若不适合HDT-ASCT，或在含塞替派ASCT治疗后未达CR，可考虑双侧眼部放疗。

5. HD-MTX方案治疗后CR、不适合HDT-ASCT的患者，WBRT是有一定争议的：

A：可能改善PFS但需仔细权衡患者的神经认知毒性。

B：≥60岁的患者、HD-MTX方案治疗后CR，鉴于神经认知毒性较高，应略过WBRT，或考虑施行低剂量WBRT。

6. 当采取WBRT治疗时，推荐根据年龄、并发症、接受的诱导治疗等情况，采用下述的剂量建议：

A：36Gy，20次照射。

B：预计神经毒性高的患者，减剂量方案(23.4Gy/1.8-2Gy分割剂量)。

C：考虑在WBRT时，对残留病灶给予9Gy加量，外扩1-2cm。总剂量45Gy/25f。

D：眼部应在30Gy(眼部受累则为36Gy)照射后予以保护。

图1：2021 ESMO Open PCNSL治疗策略[2]

4.4 复发/难治PCNSL(R/R PCNSL)的治疗

2022 CSCO[3]推荐意见

既往接受全脑放疗的患者

Ⅰ级推荐：临床试验;全身化疗±自体造血干细胞移植(2B类);姑息治疗(2A类);

Ⅱ级推荐：BTK抑制剂±化疗(2B类)。

既往接受大剂量MTX全身化疗，无放疗史

缓解时间≥12个月

Ⅰ级推荐：临床试验;其他化疗方案±自体造血干细胞移植(2B类);姑息治疗(2A类);

Ⅱ级推荐：BTK抑制剂±化疗(2B类);重复大剂量MTX方案化疗(2B类);全脑放疗(2A类);

缓解时间<12个月

Ⅰ级推荐：临床试验;全脑或局部放疗±其他方案化疗(2B类);其他方案化疗±自体造血干细胞移植(2B类);姑息治疗(2A类);

Ⅱ级推荐：BTK抑制剂±化疗(2B类)。

2022.V1 NCCN[4]推荐意见

任意治疗史

考虑临床试验;

既往经WBRT

考虑全身系统化疗(系统和/或鞘内);或考虑大剂量化疗+干细胞移植;或考虑局部放疗;或姑息/最佳支持治疗;

既往经HD-MTX化疗、无放疗史

既往获得缓解≥12个月

再使用HD-MTX+其他系统治疗方案;或其他系统治疗方案;或考虑大剂量化疗+干细胞移植;或姑息/最佳支持治疗;

无治疗反应或缓解时间<12个月

其他系统治疗方案;或WBRT或受累野放疗±其他系统治疗;或考虑大剂量化疗+干细胞移植;或姑息/最佳支持治疗;

既往经大剂量化疗后干细胞移植

既往获得缓解≥12个月

考虑其他大剂量化疗+干细胞移植;或其他系统治疗;或最佳支持治疗;

无治疗反应或缓解时间<12个月

WBRT或受累野放疗;或其他系统治疗;或姑息/最佳支持治疗。

2021 ESMO Open[2]推荐意见

治疗策略

尚无复发/难治PCNSL患者的标准治疗意见。推荐参加临床试验，因可能潜在获益。

较迟复发(复发时间距末次治疗>24个月)、既往经含HD-MTX方案治疗有效的患者，再挑战HD-MTX不失为安全、有效的策略。

而对于较早复发的患者，推荐含大剂量异环磷酰胺的方案，如R-IE(利妥昔单抗+异环磷酰胺+依托泊苷)，其客观缓解率(ORR)为38%，复发后的2年OS率25%。

巩固治疗：较迟或较早复发的患者，推荐治疗后，接受巩固或维持治疗。具体方案的选择需参考既往的治疗、自体造血干细胞可及性、并发症及患者的一般状况。

新兴药物

mTOR抑制剂temsirolimus在经多线治疗、老年患者中取得54%的ORR，但毒副反应及13.5%的治疗相关性死亡率限制了其使用。

新药BTK抑制剂伊布替尼(ibrutinib)单药或联合化疗，治疗CNS淋巴瘤取得迅速而显著的疗效。以560mg/天给药时，ORR为50%，剂量爬升至840mg时ORR可达77%。需注意的是，有报道称侵袭性曲霉菌病的患病风险增加(39%的患者)。及时停药或免除激素用药，或可预防这一严重并发症。

复发、难治性PCNSL，或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤患者，使用免疫调节剂(来那度胺、泊马度胺)可取得约50%的ORR，但治疗反应时间通常是短暂的。

鉴于PD-1单抗的疗效并不明朗，暂不推荐。

CAR-T疗法获批用于复发、难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，参考其出色的疗效，值得在PCNSL进一步探索其治疗潜力。

2018 BSH指南[1]推荐意见

复发/难治PCNSL(R/R PCNSL)的治疗仍是临床未解决的难题。Langner-Lemercier的研究[14]中，R/R PCNSL的中位OS仅为3.5个月。

治疗方案的选择

含异环磷酰胺方案

含异环磷酰胺的化疗方案，通常联合依托泊苷±卡铂、利妥昔单抗(R-IE/R-ICE)，治疗化疗耐药，或既往经多线治疗的患者，可取得41-95%的ORR。

含HD-MTX方案再挑战

对于既往经HD-MTX方案治疗取得显著缓解的患者，再使用含HD-MTX方案可能是有效的。两项回顾性研究[15-16]中，患者再使用含HD-MTX分别取得16、25.8个月的mPFS，而两个研究中患者一线含HD-MTX的治疗反应时间分别持续24.4、26个月。可能更适于既往有MTX治疗经历，但未经利妥昔单抗、塞替派治疗的、MATRix方案潜在获益的患者。

新兴药物

新兴药物不断涌现，单药Ibrutinib、nivolumab的ORR>50%。来那度胺可穿透血脑屏障，联合利妥昔单抗治疗PCNSL观察到抗癌疗效。

巩固治疗

对于化疗敏感的患者，现有数据支持在R/R PCNSL的治疗中应用基于塞替派的HDT-ASCT，mPFS可达24-41个月。

若一线治疗后未予HDT-ASCT或WBRT，应在二次缓解时考虑。

HD-MTX治疗失败、既往未经放疗的患者，单纯WBRT(36-40Gy)的CR率有37-58%，中位生存为10-16个月。

推荐总结

1. 所有怀疑PCNSL复发的患者，均应采取MDT模式。

2. 对于颅内新发不典型的MRI异常病灶，或首次治疗2年后出现的新发病灶，建议重新取活检，尤其对计划进行积极的、强化挽救性治疗的患者。

3. 确诊复发PCNSL的患者，在积极治疗前，应再次评估分期。对于一线治疗无效的PCNSL，无需重新评估分期。

4. 若条件允许，应考虑参加临床研究。

5. 临床试验之外，潜在可考虑的治疗方案应个体化，考虑患者的实际情况，包括：

A：生理状态、PS、神经认知功能。

B：既往治疗及疗效持续时间。

C：患者主管的意愿与选择。

6. 适合强化治疗的患者：

A：考虑基于异环磷酰胺的化疗方案，尤其针对难治性患者及MTX方案治疗后早期复发的患者。

B：若距离含HD-MTX方案取得首次治疗缓解的时间已>2年，考虑含HD-MTX的治疗方案。

7. 挽救性化疗后的巩固治疗：

A：再次取得治疗缓解后，未行HDT-ASCT的患者，可考虑含塞替派HDT-ASCT。

B：既往未行WBRT而现在不适合HDT-ASCT的患者，或已行HDT-ASCT的患者，考虑WBRT(23.4-36Gy/1.8-2Gy分割剂量)，单纯放疗，或在挽救性化疗后接续放疗。

8. 不适宜给予强化治疗的患者：

A：给予姑息性治疗，包括WBRT(23.4-36Gy/1.8-2Gy分割剂量)、激素和/或口服替莫唑胺。

B：最佳支持治疗。

4.5 姑息性医疗

2021 ESMO Open[2]推荐意见

可参考“4.2 如何治疗年老、虚弱患者?”部分。

2018 BSH指南[1]推荐意见

概述

对于无法耐受以MTX为基础的治疗方案的患者，仍有可靠的治疗方案可供选择。

WBRT、激素、口服化疗药物是普遍的治疗选择。

Kurzwelly et al的小型回顾性研究[17]显示(n=19)，老年PCNSL患者口服单药替莫唑胺的CR率高达47%，mPFS为5个月，mOS达21个月。

≥60岁的患者，单纯WBRT(40Gy+20Gy加量)产生的中位生存仅7.6个月。更低剂量、更短疗程的方案(20-30Gy/1.8-4Gy分割剂量)可能更实用。

推荐意见

对于不适宜HD-MTX治疗的患者，考虑下述单项或多项组合治疗：

A：口服化疗药物(如替莫唑胺)。

B：WBRT(20-30Gy/1.8-4Gy分割剂量，据PS、治疗目的、预期寿命等调整)±眼部放疗(若合并眼部受累)。

C：激素(通常使用地塞米松)。

05新兴药物与治疗

5.1 BTK抑制剂(BTKi)

PCNSL携带可上调BCR信号通路的基因突变，BTK抑制剂可靶向结合BCR信号通路，尤其对携带BCR亚型CD79B和MYD88突变的淋巴瘤具备高活性[18]。

PCNSL高度依赖BCR信号，BTK抑制剂伊布替尼(ibrutinib)治疗PCNSL具备可行性。

表1：伊布替尼治疗R/R PCNSL的数据概览

伊布替尼的耐受性良好。

5.2 免疫治疗

复发/难治PCNSL目前并无标准治疗方案，预后极差。R/R PCNSL倾向于高表达PD-1配体：PD-L1及PD-L2[23]，此类患者能否从免疫治疗中获益?

Nayak L, et al的研究[23]中，4例R/R PCNSL接受nivolumab免疫治疗，均取得临床及影像学缓解。

5.3 CAR-T

CAR-T疗法在血液肿瘤中取得巨大成功，但治疗PCNSL的潜力并不清楚。CAR-T相关脑病综合征限制了该疗法在PCNSL的探索[24]。

有限的治疗探索中，CAR-T治疗R/R PCNSL取得不俗疗效。

表2：CAR-T疗法治疗R/R PCNSL数据概览

5.4 免疫调节剂(IMiD)

IMiD可增强NK细胞的细胞毒性，促进T细胞增殖、增加IL-2及IFN-γ的生成，调节IL-12的表达。联合使用IMiD+利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤具有协同效应[24]。

来那度胺单药治疗复发/难治性中枢淋巴瘤，ORR为64%[28]。来那度胺+利妥昔单抗诱导治疗，ORR为64.7%(22/35)，12例CR[29]。

参考文献

[1] Fox CP, Phillips EH, Smith J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma[J]. Br J Haematol. 2019 Feb;184(3):348-363. doi: 10.1111/bjh.15661.

[2] Calimeri T, Steffanoni S, Gagliardi F, et al. How we treat primary central nervous system lymphoma. ESMO Open. 2021 Aug;6(4):100213. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100213.

[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.淋巴瘤诊疗指南2022[M].人民卫生出版社，2022：89-103.

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