极往知来：R/R AML治疗面临挑战，治疗效果亟待改善

AML以遗传和临床高度异质性及高死亡率为特征1，据2021年美国国立癌症研究所监测、流行病学及结果数据库(SEER)精确估计，AML新发病例20，240例，死亡病例为11，400例2，且发病率与死亡率呈逐年上升趋势3。而我国AML的发病率约为2.57/10万人，死亡率约为每年1.57/10万人4，发病率与死亡率居高不下。

自20世纪70年代以来，“7+3”(阿糖胞苷，d1-7+柔红霉素，d1-3)强化诱导方案正式进入AML领域，成为AML一线标准诱导方案1。然而，R/R AML仍缺乏标准治疗方案，患者预后差，治疗面临巨大挑战5。对于大多数R/R AML患者，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一的治愈手段，而R/R AML患者HSCT 4年生存率仅为20-35%5。在HSCT之前达到完全缓解(CR)的患者具有更有利的结局5。R/R AML治疗应助力实现CR，为HSCT创造条件。

开拓创新：FLT3抑制剂助力AML治疗，精准靶向治疗扬帆起航

随着二代测序技术的出现以及新的基因突变不断被发掘，AML的治疗发生了翻天覆地的变化，各类靶向药物的研发逐渐推向临床1。但R/R AML治疗仍然最具挑战，亟待新的治疗策略5。

FLT3突变是AML预后不良独立危险因素

AML患者存在多种基因突变，如FLT3、NPM1、IDH1/2等，其中FLT3基因尤为重要。FLT3是编码FLT3受体酪氨酸激酶的基因6，通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3基因突变导致FLT3受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病1。

FLT3基因突变是AML患者中最常见的遗传改变之一7，最常见的FLT3突变是受体近膜域的内部串联重复(ITD)，突变频率为30%;其次是酪氨酸激酶域(TKD)的点突变，突变频率为7%8。与无突变患者相比，FLT3突变R/R AML患者的预后普遍较差：一项纳入109例FLT3突变患者和221例无突变患者的研究，比较了1995-2004年MD安德森肿瘤中心治疗的FLT3突变R/R AML患者的数据，结果显示，两组中位OS分别为32周 vs 72周(p <0.001)10(图1)。

图1 R/R AML患者的OS

美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(2022.v1)、中国临床肿瘤学会(CSCO)指南2021和中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)均指出，FLT3突变影响预后，且FLT3-ITD高突变(等位基因比例≥0.5)与预后不良相关11-13。

由于FLT3突变是蛋白质编码区中最常见的基因突变，并且与预后不良有关，因此FLT3是AML精准靶向治疗的重要靶点之一7。

FLT3抑制剂开拓FLT3突变AML患者精准靶向治疗新格局

随着FLT3等AML精准靶向治疗的重要靶点的发现，FLT3抑制剂等精准靶向药物为FLT3突变AML患者带来曙光(图2)。第一代FLT3抑制剂包括Lestaurtinib、舒尼替尼、Midostaurin等。近几年，Quizartinib、吉瑞替尼、Crenolanib等更具选择性和有效性的第二代FLT3抑制剂已进入临床试验，并表现出显著的治疗效果。与第一代抑制剂相比，第二代FLT3抑制剂选择性靶向抑制FLT3，疗效更好，特异性更强。

图2 FLT3抑制剂发展史

中国唯一获批用于R/R AML治疗的FLT3抑制剂

早在2018年美国就已批准第二代FLT3抑制剂吉瑞替尼用于治疗FLT3突变的R/R AML患者，使FLT3突变R/R AML的治疗取得了突破性进展。吉瑞替尼是一种新型、高选择性、口服FLT3抑制剂，通过与FLT3激酶域活性构象和非活性构想同时结合，高选择性地抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，抑制FLT3受体信号传导，致使AML细胞生长受到抑制，细胞增殖减少并诱导其凋亡(图3)。除了高选择性地抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变外，吉瑞替尼还显示出对受体酪氨酸激酶AXL的抑制活性7。AXL在包括AML在内的恶性细胞中被上调和激活，据报道其高表达与预后不良有关7。

图3 吉瑞替尼作用机制

由于其独特的作用机制，吉瑞替尼单药治疗FLT3突变R/R AML患者显示出积极疗效和令人满意的安全性14。ADMIRAL研究是一项国际、多中心、开放性Ⅲ期随机临床研究，纳入371例≥18岁的FLT3突变R/R AML患者，比较了吉瑞替尼 vs 挽救性化疗治疗FLT3突变R/R AML患者的疗效15。结果显示，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼组的中位OS显著延长(9.3个月 vs 5.6个月，p <0.001)(图4)，且无论既往是否使用FLT3抑制剂，FLT3突变患者应用吉瑞替尼均能获益(图5);吉瑞替尼组的无事件生存期(EFS)显著延长(2.3个月 vs 0.7个月，p <0.001);吉瑞替尼组 vs 化疗组的完全缓解(CR)率为21.1% vs 10.5%，完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解(CR/CRh)率为34% vs 15.3%，总缓解(ORR)率为67.6% vs 25.8%;与化疗组相比，吉瑞替尼治疗组在治疗后首30天内并未表现出更强毒性。此外，对于诱导缓解后未继续接受造血干细胞移植的患者，接受吉瑞替尼治疗和挽救化疗的中位OS分别为8.3个月 vs 5.3个月，这与所有患者的中位OS基本相似;HSCT后继续口服吉瑞替尼维持治疗患者的中位OS为16.2个月，而移植后不接受吉瑞替尼维持治疗的患者中位OS为8.4个月，提示接受HSCT的患者口服吉瑞替尼维持治疗能够显著延长生存周期。

图4 吉瑞替尼 vs 挽救性化疗R/R AML患者的中位OS

图5 FLT3突变患者应用吉瑞替尼的OS亚组分析

基于吉瑞替尼OS和缓解率的显著改善，中国国家药品监督管理局(NMPA)于2021年批准其用于治疗伴FLT3突变R/R AML患者，标志着中国FLT3突变R/R AML患者迎来首个靶向治疗药物，开创了FLT3突变R/R AML中国精准靶向治疗新时代，且其被欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南16、NCCN指南(2022.v1)11、CSCO指南202112和中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南(2021年版)17等国内外权威指南一致推荐为治疗FLT3突变R/R AML患者的首选。

方兴未艾：吉瑞替尼惠及中国患者，开启中国精准靶向治疗新时代

吉瑞替尼不仅在单药治疗FLT3突变R/R AML中表现出优异疗效，其联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗不适合强诱导化疗的FLT3突变R/R AML复合CR率也高达67%18，联合维奈克拉治疗既往接受过大量治疗的FLT3突变AML改良复合CR率高达83.8%19。此外，吉瑞替尼与标准化疗、阿扎胞苷、维奈克拉等联合治疗初诊AML患者也取得了良好的疗效20-22。

在中国上市一年来，吉瑞替尼填补了FLT3突变R/R AML中国患者未被满足的医疗需求，使诸多FLT3突变R/R AML中国患者获益。值此世界AML日之际，期待吉瑞替尼应用于诱导治疗、巩固治疗、维持治疗，进一步改善AML患者的生存和预后，以惠及更多AML患者!