慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的肿瘤性疾病，其治疗策略因BTK抑制剂的问世和应用而发生了革命性变革。近年来，靶向治疗逐渐取代传统化疗联合免疫治疗（CIT），成为CLL/SLL治疗的主流方案。多项研究表明，共价BTK抑制剂在CLL/SLL一线治疗中能够显著提高患者的深度缓解率^[1-3]。然而，长期使用这些药物维持疗效可能导致耐药的发生，尤其是在IGHV未突变或伴TP53突变的患者中。而非共价BTK抑制剂通过可逆性结合BTK，为克服传统共价BTK抑制剂在某些耐药突变（如C481S突变）中的局限性带来了希望^[4]。此外，该机制显著降低了CLL/SLL患者治疗中的不良反应发生率，如心房颤动、出血及高血压，从而提升了临床耐受性与安全性。非共价BTK抑制剂的广泛应用进一步丰富了从初治到复发CLL/SLL患者的多线治疗选择。

在2024年12月7-10日举行的第66届美国血液学会（ASH）年会期间，非共价BTK抑制剂在CLL/SLL多线治疗中的应用受到广泛关注。本篇报道将对大会上的相关重要研究进行梳理，以飨读者。

非共价BTK抑制剂联合一线治疗方案助力CLL/SLL深度缓解

对于伴有复杂核型或耐药突变的CLL/SLL患者，共价BTK抑制剂的治疗并不理想。随着探索的深入，非共价BTK抑制剂在该类CLL/SLL患者中展现出巨大的治疗潜力。来自MD安德森癌症中心的Nitin Jain教授报告了一项II期研究，评估了非共价BTK抑制剂匹妥布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗用于CLL/SLL患者一线治疗的疗效及安全性^[5]。研究结果令人瞩目，再次明确非共价BTK抑制剂凭借其卓越的耐受性和持久的疾病控制能力，为CLL/SLL患者带来新的治疗希望。

该研究纳入了80例≥18岁的患者，其中79%的患者为IGHV未突变型，10%的患者伴有del(17p)/TP53突变。经过一个治疗周期后，高达90%的高风险和86%的中等风险肿瘤溶解综合征（TLS）患者实现了风险降级；第7周治疗结束时，CLL/SLL患者的外周血和骨髓的MRD阴性率分别为93%和91%；第13周时，这一比例分别进一步提升至100%和98%。更为显著的是，在10-6水平下的MRD检测中，患者的外周血和骨髓的MRD阴性率也分别达到了85%和80%。这些数据在数值上优于既往部分共价BTK抑制剂联合治疗的研究结果。

安全性方面，该研究与既往CLL/SLL多药联合治疗的结果相似，较为良好。中位随访期内，未观察到患者疾病进展或死亡。3~4级不良事件（AE）中，中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为60%和14%。剂量调整方面，21%的CLL/SLL患者减低了匹妥布替尼用量，31%的患者调整了维奈克拉的剂量，主要原因是中性粒细胞减少。值得注意的是，研究中有2例患者出现心房颤动。

Jain教授在总结中指出，即使在IGHV未突变患者中，匹妥布替尼联合治疗仍能够实现深度缓解，这一结果不仅证明了该方案的有效性，也为CLL/SLL患者的个体化治疗优化提供了重要临床数据支持。未来，通过进一步明确最佳联合方案，将有望推动CLL/SLL一线治疗迈向精准化和高效化的新阶段^[5]。

探索新前沿：匹妥布替尼或可成为R/R CLL/SLL更加精准且高效的治疗选择

对于接受共价BTK抑制剂治疗后复发/难治性（relapsed/refractory，R/R）的患者，有效的治疗选择仍较少。基于目前的研究数据，以匹妥布替尼为代表的非共价BTK抑制剂在R/R CLL/SLL患者中具有广阔的应用前景。本届ASH 大会期间，美国肿瘤研究中心Willamette Valley癌症研究所的Jeff P. Sharman教授及其团队报告了随机III期临床研究（BRUIN CLL-321研究）结果，该研究探索了匹妥布替尼与Idelalisib联合利妥昔单抗（IdelaR）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在R/R CLL/SLL患者中的疗效^[6]。

该研究共纳入238例既往接受过共价BTK抑制剂治疗的R/R CLL/SLL患者（匹妥布替尼组：n=119，IdelaR/BR组：n=119），两组患者的中位年龄分别为66岁和68岁。研究结果显示，在这类预后较差且既往接受过大量治疗的患者中，与IdelaR/BR治疗方案相比，匹妥布替尼显著降低了疾病进展或死亡风险。匹妥布替尼组的IRC评估中位PFS为14个月，而IdelaR/BR组为8.7个月（P=0.0002，HR=0.54），疾病进展或死亡风险降低了46%。进一步分析表明，无论患者是否存在复杂核型或IGHV未突变等高危特征，匹妥布替尼在这些亚组中均具有显著的无进展生存期（PFS）优势。此外，该研究在2023年8月达到主要PFS终点（IRC HR=0.58，P=0.01）。

不仅如此，匹妥布替尼组在研究者评估的PFS方面也表现出优势（中位PFS：15.3个月vs. 9.2个月，P<0.0001，HR=0.48），相较于IdelaR/BR组，患者疾病进展或死亡风险降低52%。在无事件生存期（EFS）方面，匹妥布替尼组的获益也更加显著，两组的中位EFS分别为14.1个月和7.6个月（P<0.0001，HR=0.39），事件发生风险下降61%。

随访20个月时，匹妥布替尼组的至下一次治疗或死亡时间（TTNT）为24个月，显著长于IdelaR/BR组的10.9个月（P<0.0001，HR=0.37），风险下降63%。进一步分析显示，无论患者是否接受过BCL-2抑制剂维奈克拉治疗，匹妥布替尼均能延长TTNT（接受维奈克拉治疗患者中位TTNT：29.5个月vs. 12.5个月，HR=0.36，P<0.0001；未接受维奈克拉治疗患者中位TTNT：20个月vs. 8.7个月，HR=0.37，P<0.0001）。在总生存期（OS）方面，两组之间尚未观察到显著差异，这可能与随访时间较短及高比例患者交叉至匹妥布替尼组有关。

在安全性方面，匹妥布替尼组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率低于IdelaR/BR组（57.7% vs. 73.4%），常见AE包括感染和中性粒细胞减少。此外，匹妥布替尼组未观察到Richter转化，而IdelaR/BR组中有3例患者发生转化。因任何原因停药的患者比例在IdelaR/BR组更高（21.1% vs. 5.2%），这与I/II期BRUIN研究中安全性结果一致。

另外，Sharman教授在报告中指出，既往接受维奈克拉治疗的CLL/SLL患者可能经历了多线治疗并携带更复杂的耐药突变，这可能导致其对非共价BTK抑制剂的反应率相对较低。总体而言，该项研究结果进一步支持匹妥布替尼在多线复发且预后较差的CLL/SLL患者中的临床应用价值，也为优化此类患者的个体化治疗策略奠定了基础^[6]。

总结——协同创新引领突破：探索CLL/SLL联合治疗新模式

非共价BTK抑制剂，如匹妥布替尼的问世，为CLL/SLL的全程管理提供了新途径。从初治到复发CLL/SLL，这一新型治疗不仅提升了疗效，更显著改善了患者的生活质量。随着更多临床研究的深入，非共价BTK抑制剂有望成为CLL/SLL治疗中的核心支柱，为患者带来更加精准、长效的治疗体验。匹妥布替尼作为其中的佼佼者，正在谱写CLL/SLL治疗的新篇章。

此外，非共价BTK抑制剂的灵活性为CLL/SLL多线治疗中的联合治疗提供了广阔的探索空间。现有研究表明，将非共价BTK抑制剂与CD20单抗等新型药物联合应用，不仅能够发挥协同作用，还可能进一步提高治疗效果，延长R/R CLL/SLL患者的生存期。未来，深入开展针对不同CLL/SLL亚组患者的联合治疗研究，明确最佳联合方案及个体化治疗策略，将是优化治疗模式的重要方向。这不仅为R/R CLL/SLL患者提供更多的治疗选择，也将推动精准治疗的发展，最终改善患者的长期生存和生活质量。

*Wiley授权有效期为上线后一年，有效期截止后由Wiley保留最终解释权

参考文献

1.Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(22): 2095-2103.；

2.Wierda W G, Allan J N, Siddiqi T, et al. Ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia: primary analysis results from the minimal residual disease cohort of the randomized phase II CAPTIVATE study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(34): 3853-3865.；

3.Kater A P, Owen C, Moreno C, et al. Fixed-duration ibrutinib-venetoclax in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidities[J]. NEJM evidence, 2022, 1(7): EVIDoa2200006.

4.Burger J A. Bruton tyrosine kinase inhibitors: present and future[J]. The Cancer Journal, 2019, 25(6): 386-393.

5.Nitin Jain, MD, et al, Combined Pirtobrutinib, Venetoclax, and Obinutuzumab As First-Line Treatment of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Presented at ASH 2024. December 7-10, 2024. San Diego, California, Abstract 1011.

6.Jeff P. Sharman,MD,et al,BRUIN CLL-321: Randomized Phase III Trial of Pirtobrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab (IdelaR) or Bendamustine Plus Rituximab (BR) in BTK Inhibitor Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Presented at ASH 2024. December 7-10, 2024. San Diego, California, Abstract 886.