多发性骨髓瘤（MM）具有高度异质性，其中高危多发性骨髓瘤（HRMM）生存期短、易进展、预后差，已成为骨髓瘤治疗的重点和难点。2024年8月16日-18日，2024 CACA整合血液肿瘤大会在甘肃兰州举办，会上，浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授以“高危初治多发性骨髓瘤诊疗进展”为题进行了报告，我们将主要内容进行整理。

01定义高危MM：需要超越传统的分期

MM现有风险分层包括ISS、R-ISS、IMWG危险分层、mSMART 3.0危险分层、Mayo MASS新型分层系统、EMN R2-ISS新型分层标准等，尽管在常规临床使用中有这些经过验证的风险分层系统，但现有的体系往往不能覆盖MM所有的预后不良因素，比如年龄、髓外病变、循环浆细胞、肾功能不全等。中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)安刚/邱录贵教授团队联合美国阿肯色大学湛凤凰教授团队开展一项研究，将ISS III期、LDH、血小板减少和HRA数量整合到一个综合和加权的骨髓瘤预后评分系统(Myeloma Prognostic Score System，MPSS)中，可将NDMM患者分为4个风险组。与R-ISS、R2-ISS和MASS相比，MPSS模型显示出显著更好的辨别和校准，且在不同亚组以及独立验证队列中也具有实用性和效用，可对中国MM患者实现更好的预后分层。

对于高危MM的定义，高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）指出，具备如下任何一项的初诊MM可认为是HRMM：R-ISS III期、非骨旁髓外病变、存在循环浆细胞(外周血浆细胞比例≥5%，定义为浆细胞白血病)；具有1种及以上HRCAs[t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17/17p)、1q21获得/扩增、del(1p32)、TP53突变]，但单独的1q21获得不能定义为HRMM；接受Auto-HSCT并序贯维持治疗MM患者，从开始治疗到复发不足2年；未接受Auto-HSCT患者，从开始治疗到复发不足18个月；功能性高危;髓外复发/继发浆细胞白血病；复发时新出现1q21获得/扩增和(或)del(17/17p)/TP53突变。

蔡真教授表示，高危MM的定义应该从分子和临床两个方面综合考虑，遗传因素和微环境变化之间的相互作用导致MM从最初的增殖细胞到高危疾病，临床因素如患者自身因素、MRD动态评估及早期复发可能预测高危疾病。根据危险因素分层进行区分治疗也势必成为一种趋势。精准化个体治疗策略，是未来分层治疗的探索方向。

02目前的治疗策略：高危NDMM患者治疗存在的挑战

高危患者既往与标危患者采取一致的治疗方案，但是往往预后不佳，目前对HRMM没有统一的治疗标准。蔡真教授提出，高危NDMM患者是否应该与标危患者区隔化治疗？蔡真教授表示，高危MM治疗目标为骨髓内外达到和维持MRD阴性，并相应调整虚弱患者治疗方案，以减少药物毒性并改善生活质量。2024版Mayo指南基于mSMART危险分层的NDMM患者治疗建议是在高危适合移植NDMM中推荐DVRd-ASCT-VR方案，在高危不适合移植NDMM患者中推荐DRd、VRd-VR方案。高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）推荐采用三/四药方案诱导，尽可能获得MRD缓解，推荐方案如KRd、KRd+Dara、KRd+lsa、VRd+Dara、VRd+lsa。

MASTER/GRIFFIN研究合并分析显示，基于DARA的四联疗法治疗的伴0或1HRCA的NDMM患者可获得较高的≥CR率、MRD阴性率和2年PFS率，结果支持基于DARA的四联疗法（D-KRd、D-VRd）在适合移植高危MM患者中的一线应用。此外，真实世界数据显示，D-VRd相比VRd治疗高危人群具有PFS获益。

髓外病变（EMD）是MM的不良预后因素，与非EMD和髓外骨旁受累（EM-B）患者相比，髓外骨外受累（EM-E）患者预后最差，EM-E是NDMM惠者OS的独立预后危险因素。蔡真教授表示，目前EMD治疗方案获益有限，ASCT可以克服EM-B NDMM的不良预后。STORM研究尽管样本量很小，但结果表明塞利尼索联合方案治疗伴EMD的MM患者可带来一定的缓解且安全性可控，长期结果仍有待大样本研究以及进一步随访。

蔡真教授小结道，高危MM的最佳治疗策略目前仍没有定论，但是诸多证据显示高危患者应该进行全程治疗。高危MM治疗目标应尽可能达到深度缓解，延长患者生存，MRD对HRCA MM的预后具有重要意义，获得并维持MRD阴性应作为HRMM的治疗目标。

03高危NDMM的治疗趋势及探索

蔡真教授表示，目前针对于高危NDMM的治疗探索很多，其中，四药诱导联合串联移植的探索方案值得关注。KRd联合移植在NDMM患者中显示出良好的疗效和安全件，在一线治疗中加入达雷妥尤单抗也提高适合移植的NDMM患者的缓解率及无进展生存率，串联移植也可改善高危NDMM患者的预后。2期IFM 2018-04研究研探索了Dara-KRd诱导/巩固+串联移植治疗高危NDMM患者的可行性。研究结果显示，D-KRd诱导/巩固联合双次移植在高危适合移植的NDMM患者中具有可行性，可使患者获得较高的MRD阴性率和PFS获益。另外，新型免疫疗法如双特异性抗体、CAR-T细胞疗法在高危NDMM患者的治疗中也有较多相关探索，包括Teclistamab、Ide-cel、GC012F（BCMA-CD19 CAR-T）等。

蔡真教授提到，对于超高危MM患者，即使获得了MRD阴性，也依然容易面临复发的风险，需要更积极的治疗方法，抗CD38单抗为基础的四药甚至五药方案联合移植+移植后的强化巩固+持续维持治疗或可成为改善超高危的一种治疗选择，仍需更多研究佐证。针对BCMA的CAR-T细胞疗法已经展现了令人欣喜的效果，诸多针对高危人群的研究也在进展中，期待后续的数据报道，有望给这些高危患者带来更好的预后并改善长期生存。