自体造血干细胞移植(auto-HSCT)为符合条件的多发性骨髓瘤(MM)患者提供了长期控制疾病的可能。采用含美法仑预处理方案的auto-HSCT已成为符合条件患者的标准治疗。在大剂量化疗和auto-HSCT之前，通常使用联合药物(包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)进行诱导治疗，这种治疗方法以及auto-HSCT后的维持治疗降低了复发风险并改善了结局，目前在特定MM人群中，中位总生存期(OS)>10年。然而，auto-HSCT后来那度胺维持治疗的临床试验显示，第二原发恶性肿瘤(SPM)的风险增加，包括第二血液系统恶性肿瘤(SHM)。研究者利用CIBMTR数据库的数据评估SPM和SHM对auto-HSCT后MM患者无进展生存期(PFS)和OS的影响。医脉通特邀首都医科大学附属北京朝阳医院杨光忠教授对此研究进行点评。

研究方法

研究者利用CIBMTR数据库纳入2011-2018年在美国接受首次auto-HSCT(美法仑预处理)和维持治疗的成人MM患者。研究的主要目的是确定SPM和SHM对auto-HSCT后MM患者OS和PFS的影响，次要目的是描述auto-HSCT后不同类型SPM的特征，评估SHM患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的使用率。

研究结果

1.患者特征

本研究共纳入了3948例在2011-2018年在美国接受了首次auto-HSCT(美法仑预处理方案)并接受了移植后维持治疗的成人MM患者。中位随访37(3-108)个月。患者特征见表1。

表1

2.新发恶性肿瘤的特征

175例(4%)患者发生了SPM，包括112例(64%)实体瘤、36例(20%)髓系肿瘤、24例(14%)非特指SHM和3例(2%)淋巴系统恶性肿瘤。黑色素瘤(n=22, 19%)和泌尿生殖系统恶性肿瘤(n=21, 18%)是auto-HSCT后最常见的SPM。auto-HSCT至SPM和SHM的中位时间分别为33个月(2-96个月)和35个月(3-93个月)。

在整个队列中，3年SPM、SHM和治疗相关髓系肿瘤(t-MN)的累积发生率分别为3.3%(95%CI, 2.6%-3.9%)、1.1%(95%CI, 0.7%-1.5%)和0.7%(95%CI, 0.4%-1%)。175例发生SPM的患者中，66例(38%)在末次随访时死亡，原发MM是最常见的死亡原因(n=28, 42%)，其次是SPM(n=20, 30%)。同样，63例SHM患者中，54%(n=34)死亡，MM是最常见的死亡原因(n=18, 53%)，其次是SHM(n=6, 18%)。

在比较接受维持治疗方案的患者时，SPM发生率无显著差异。与接受非来那度胺方案的患者相比，接受含来那度胺或仅接受来那度胺维持治疗的患者SHM发生率较高。与接受含来那度胺的维持治疗方案的患者相比，接受非来那度胺维持治疗方案的患者auto-HSCT后至发生SPM的时间较短。

3.auto-HSCT后的生存预测因素

整个队列的PFS和OS见图1。发生SPM和SHM的患者具有较差的PFS(风险比[HR] 2.62, P<0.001和HR 5.01, P<0.001)和OS(HR 3.85, P<0.001和HR 8.13, P<0.001)。与较差PFS和OS相关的其他因素详见图1。

图1

4.接受allo-HSCT的患者特点

在auto-HSCT后发生SHM的63例患者中，只有9例(14%)接受了allo-HSCT(4例用于t-AML。5例用于t-MDS)。与未接受allo-HSCT的患者相比，接受allo-HSCT的患者KPS≥90的比例更高(100% vs 50%，P=0.02)。SHM患者接受allo-HSCT后1年OS率为66.7%(95%CI, 34.6%-91.9%)。

研究结论

SPM和SHM的发展导致MM患者的生存率较低，是一个重要的生存挑战，因此需要持续警惕auto-HSCT后维持治疗发生SPM和SHM的风险。

杨光忠教授点评

通过这项研究，我们发现，MM患者ASCT后出现第二肿瘤(SPM)将影响患者生存预后，与没有发生第二肿瘤的患者相比，这些患者的OS及PFS显著缩短。同时，我们发现，导致这些患者死亡的主要原因依然是MM，而非SPM。对于出现SPM的MM患者，往往被排除在新药临床试验之外(无论是针对MM的治疗还是SPM的治疗);同时，MM患者一旦发生SPM，通常会停止针对MM的维持治疗，这两个因素对出现SPM的MM患者生存预后是非常不利的。既往的研究数据表明，应用来那度胺进行维持治疗，随着用药时间的延长，SPM发生率有升高趋势;而这项研究结果表明，与非来那度胺方案相比，基于来那度胺的维持治疗并没有显著增加SPM发生率，而且有助于延长患者的生存时间，改善患者的生存预后。基于以上研究结果，对于适宜移植的MM患者，我们依然支持目前采取“诱导化疗联合ASCT、序贯维持治疗”的治疗模式;同时，随着更多新药的不断涌现，我们有必要关注真实世界中SPM发生率以及相关的高危因素，以合理优化临床治疗策略。