多发性骨髓瘤（MM）是一种好发于老年人的恶性血液肿瘤。自体造血干细胞移植（ASCT）是新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的重要治疗手段，但高龄以及伴有多种严重慢性病（如心肾功能异常）患者，通常不适合接受ASCT^[1]。那么，如何更好地满足这类MM患者的临床治疗需求呢？本期微课堂特邀中国医科大学附属第一医院血液科颜晓菁教授分享不适合移植（TIE）NDMM的优选治疗。

01 优化治疗顺序，选择更有效的一线治疗是“破局之道”

由于MM肿瘤细胞克隆演变和免疫微环境抑制性，MM仍是一种不可治愈的疾病。多次复发是MM不可治愈的重要表现，且伴随病程和治疗线数的逐渐增加，患者缓解率不断下降，缓解时间越来越短，复发和耐药变得愈加频繁，患者经济负担日益沉重，致使后线治疗流失率居高不下^[2-3]：美国和中国四川大学华西医院的研究显示，约50%的患者仅能接受一线治疗（图1）。因此，尽可能在一线治疗时选择适合的治疗方案，以达到更深的缓解和尽可能延长无进展生存期（PFS），是TIE NDMM患者亟待满足的关键治疗需求。

图1  TIE NDMM患者后线治疗流失率

02 DRd or VRd：DRd为TIE NDMM治疗优选

蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂和地塞米松是经典的三药诱导方案，加入达雷妥尤单抗（Dara，或简写D）可进一步提高诱导治疗疗效。目前，NCCN指南和梅奥指南均将含Dara方案作为一线治疗的I类推荐^[4-5]，我国也批准了DRd和DVMP方案用于TIE NDMM的治疗。那么，与同为I类推荐的VRd方案相比，DRd是否有更出色的临床表现呢？

大样本临床研究的间接比较

PEGASUS研究纳入了来自III期MAIA随机对照试验（715例患者随机接受DRd或Rd方案）和美国Flatiron Health EHR数据库（1360例患者分别接受Rd、VRd和Vd方案）的患者数据，将PFS作为研究的主要结局，间接比较了DRd和VRd、Vd之间的疗效差异^[6]。通过数据处理后，MAIA和Flatiron队列的患者基线特征无显著差异。在MAIA队列中，DRd较Rd的PFS更优，患者的疾病进展或死亡风险降低了46%（HR 0.54，95% CI 0.42-0.71）；而在Flatiron队列中，VRd较Rd的PFS改善并无显著统计学差异（HR 0.80，95% CI 0.62-1.02）。间接比较后，相较于VRd和Vd，DRd分别显著降低了TIE NDMM患者32%（HR 0.68，95% CI 0.48-0.98）和52%（HR 0.48，95% CI 0.33-0.69）的疾病进展或死亡风险。

此外，有研究将MAIA研究与SWOG S0777研究进行了间接比较^[7]。基线经校正后无显著差异。在MAIA研究中，相较于Rd，DRd显著降低了47%的疾病进展或死亡风险（HR 0.53，95%CI 0.41-0.68；P<0.0001）；在SWOG S0777中，相较于Rd，VRd降低了12%的疾病进展或死亡风险（HR 0.88，95%CI 0.63-1.23；P=0.46）。校正后，与VRd相比，DRd一线治疗可使患者疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR 0.60，95%CI 0.39-0.90；P=0.02）。

美国真实世界研究

TAURUS研究是一项非干预多中心回顾性美国真实世界研究，比较了DRd和VRd一线治疗TIE NDMM患者（确诊年龄≥65岁）的PFS^[8]。通过数据处理后，最后91例被纳入了DRd队列，87例被纳入了VRd队列，两个队列间患者的基线特征得以平衡。DRd和VRd队列中位随访分别为18.3和20.1个月，与VRd相比，DRd一线治疗可使患者疾病进展或死亡风险显著降低65%（HR 0.35，95%CI 0.17-0.73；P=0.005），更多关键数据见图2。

图2  TAURUS关键结果数据

另有一项美国真实世界回顾性队列研究，比较了DRd或VRd用于治疗TIE NDMM患者至下一次治疗或死亡时间^[9]。经校正后，两组分别为302例和341例，组间基线特征相似。DRd和VRd组中位随访时间分别为20.2个月和21.5个月，DRd较VRd显著延长了患者至下一次治疗或死亡时间，风险显著降低达42%（37.8个月 vs 18.7个月，HR 0.58，95%CI 0.35-0.81，P<0.001）。

系统综述和荟萃分析

作为更高级别的循证依据，一项系统综述和荟萃分析将上述研究结果（PEGASUS、MAIA vs. SWOG S0777、TAURUS）进行汇总^[10]。最终结果显示，与VRd相比，接受DRd治疗的TIE NDMM患者的疾病进展或死亡风险显著降低了41%（HR：0.59，95% CI 0.42-0.82，P=0.045），详见图3。

图3  系统综述和荟萃分析结果

03 治疗顺序模拟：一线选择DRd可带来更多获益

除了讨论DRd与VRd的临床获益外，还有一项研究对治疗顺序进行了临床模拟，旨在比较DRd一线治疗较D-based二线治疗方案所带来的生存获益的改善^[11]。基于既往指南推荐，研究模拟出三种潜在的临床治疗顺序来评估TIE NDMM患者的治疗情况和生存结局。如果以流失率58.8%为上限，以DRd为一线治疗、含泊马度胺/卡非佐米方案为二线治疗的5年OS率为62.6%，中位OS为7.6年；而以VRd或Rd为一线治疗、DRd为二线治疗，5年OS率分别为51%和44.1%，中位OS分别为5.3年和4.1年。同理，若以流失率27.2%为下限进行分析，以DRd为一线治疗、泊马度胺/卡非佐米为二线治疗方案的5年OS率为69.9%，中位OS为9.1年；而以VRd或Rd为一线治疗、DRd为二线治疗，5年OS率分别为60.7%和54.9%，中位OS分别为6.9年和5.7年。与将含Dara方案分别延迟至VRd或Rd后二线使用相比，一线使用DRd方案的患者，其中位OS可延长超2年，表明Dara用于TIE NDMM一线治疗可带来更长生存。

总结 

目前MM仍无法治愈，且TIE NDMM患者后线治疗流失率高，优化治疗顺序、选择更有效的一线治疗对于延长患者生存非常重要。国内外指南均推荐了VRd和DRd方案治疗TIE NDMM。

多项间接比较和真实世界研究结果一致证明，DRd一线治疗较VRd显著降低患者疾病进展或死亡风险，是TIE NDMM患者更有效的治疗选择。

一项临床模拟结果表明，一线选择DRd比二线选择D-based治疗TIE NDMM患者，可提供超2年的额外OS获益。