帕博利珠单抗(Pembrolizumab)是一种抗-程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的药物，通常用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌等。目前有研究将帕博利珠单抗应用于经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的联合治疗中。

摘要号：229

帕博利珠单抗联合ICE化疗对复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)产生了较高的完全代谢缓解率：一项多机构的II期试验

研究背景

大约30-35%的cHL患者会被证明对一线治疗难治或后期复发。传统的二线化疗方案包括异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷(ICE)，其完全缓解(CR)率约为50%。在自体造血干细胞移植(ASCT)前，通过PET/CT成像评估达到完全代谢缓解(CMR)，可预测良好的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。PD-1阻断是治疗cHL的一种成熟的治疗策略，帕博利珠单抗是一种靶向PD-1的抑制剂。研究者假设，在进行ASCT前，帕博利珠单抗联合ICE(PEM-ICE)化疗能够作为一种获得高CMR率的安全有效的方案。

研究方法

这项单臂、II期、多机构临床试验评估了符合ASCT条件的复发难治性cHL患者使用PEM-ICE联合化疗的疗效。该方案以21天为一个周期，第一天使用帕博利珠单抗200mg静脉注射，第二天使用标准剂量ICE(第2天异环磷酰胺5g/m2和美司钠24小时连续输注、第2天卡铂静脉注射AUC 5[最大剂量800mg]，第1-3天分别静脉注射依托泊苷100mg/m2/天)。两个周期的 PEM-ICE 之后进行造血干细胞活化/收集。再进行一个周期的帕博利珠单抗单药静脉注射200mg。

研究的主要终点是FDG-PET2成像中CMR，定义为Deauville评分≤3分。次要终点包括PFS和OS、安全性和耐受性以及移植相关指标(包括收集干细胞的能力和移植的时间)。

研究结果

共有43例患者入选，37例患者达到主要终点。14例(39%)患者患有原发难治性cHL，12例(32%)患者cHL复发在一年以内，6例(16%)患者在纳入研究时存在>10cm的肿块。

两个周期的PEM-ICE治疗后，通过PET/CT成像评估CMR率为86.5%(95%CI，71.2-95%)，达到主要终点，即比历史结果改善70%。PET2的ORR为97.3%，PR率为11%，PD率为2.7%。PET2评分中，45%为Deauville 1分(n=17)，27%为Deauville 2分(n=10)，8.1%为Deauville 3分(n=3)，13.5%为Deauville 4分(n=5)，以及5.4%为Deauville 5分(n=2)。37例可评估的患者中有35例进行了ASCT。7例患者接受了放射治疗作为预处理方案的一部分，另有4例患者在移植后接受了巩固性放射治疗。经过27个月的中位随访，2年PFS率为88.2%，OS率为95.1%。共40例患者进行造血干细胞活化/采集，并进行ASCT，患者在第11天(范围9-24天)绝对中性粒细胞计数回升，在第12天(范围8-23天)血小板计数回升。

在42例可评估毒性反应患者中，常见的3-4级血液学不良事件(AE)包括血小板减少39例(93%)、贫血32(76%)、发热性中性粒细胞减少12例(29%)。3-4级非血液学毒性多为低钾血症15例(36%)、低磷血症11例(26%)和口腔黏膜炎10例(24%)。1例患者出现帕博利珠单抗相关自身免疫事件，患者出现移植综合征，即ASCT后出现急性呼吸窘迫综合征，此症状与在收集造血干细胞期间心脏骤停属于5级毒性。

研究结论

帕博利珠单抗+ICE化疗方案是一种可耐受和有效的方案，经PET/CT评估的CMR率很高，可用于适合进行ASCT患者的挽救疗法。短期随访结果显示患者在移植后的情况下有很好的PFS和OS。

摘要号：233

帕博利珠单抗与AVD同时用于未经治疗的经典型霍奇金淋巴瘤

研究背景

ABVD(多柔比星、博莱霉素、长春花碱和达卡巴嗪)方案是北美cHL的标准一线疗法。在这一方案中，用维布妥昔单抗替代博来霉素，证明了晚期患者的疗效得到改善，但也增加了毒性(Connors et al NEJM 2017)。PD-1抑制剂在复发/难治性cHL中具有很高的活性。有研究者进行了一项研究，探索了帕博利珠单抗和AVD联合用药(APVD)一线治疗cHL患者的安全和疗效。

研究方法

这是一项单臂单中心试验性研究，对任何阶段未经治疗的cHL使用APVD治疗。研究按照每21天静脉给药帕博利珠单抗200mg一次，每14天按标准剂量使用AVD一次。用药2个周期后，患者进行FDG-PET2检测。根据患者的基线水平和疾病风险因素决定患者是否需再进行4周APVD方案治疗。治疗结束后所有患者再次进行PET/CT检测。

研究主要终点是>85%cHL患者没有延误完成2个周期APVD治疗，用于检验APVD方案的安全性。次要终点是2个周期APVD方案治疗后的CR率、FDG-PET2阴性率。探索性终点为影响cHL患者PFS、OS和ctDNA的相关因素。

研究结果

研究共纳入30例患者，均已接受至少2个周期的APVD方案治疗，22例(73%)患者接受了6个周期的治疗。患者中位年龄为32岁(范围18-69岁)。大多数患者为晚期(I期n=1[3%]，II期n=11[37%]，III期n=7[23%]，IV期n=11，[37%])。13例(43%)患者在诊断时有B型症状，5例(17%)有肿块性病变。

1.安全性

研究中未出现患者死亡。常见的3-4级非血液学AE为发热性中性粒细胞减少(5例，17%)、低钠血症(3例，10%)和晕厥(3例，10%)。有1例患者出现4级大肠阻塞/脓肿。6例患者漏用≥1剂帕博利珠单抗，其中5例患者是因为出现≥2级可逆的转氨酶升高。

免疫相关AE包括丙氨酸转氨酶(ALT)升高(20例，67%)、血清天门冬氨酸转氨酶(AST)升高(10例，33%)、皮疹(13例，43%)等。只有1例患者出现4级转氨酶升高。所有不良症状可以通过研究规定的方案缓解，包括使用必要的皮质醇类药物。

2.疗效

在入选的30例患者中，29例可评估疗效，一例患者拒绝接受中期PET和进一步治疗。FDG-PET2结果显示10例患者达PR，19例患者达CR，CR率为66%，ORR率为100%。在前2个周期无患者出现治疗延迟>21天。治疗结束时PET显示所有患者CR率为81%，仅有1例患者在两次PET结果显示由CR转为PR，被认为出现疾病进展。患者中位随访时间为16.2个月，1年PFS率为96%，OS率为100%。到目前为止，没有患者由于AE进展中断或停止治疗。

研究结论

帕博利珠单抗+AVD联合用药是安全和有效的前线HL治疗方法。在APVD方案中，转氨酶升高较ABVD方案常见，但可以逆转。APVD后FDG-PET2阳性似乎与疾病复发的高风险无关。APVD方案代表了一种耐受性好、疗效好的疗法，可以在cHL的各个阶段进一步评估。