4 甲氨蝶呤(MTX)的毒副作用.
MTX为抗代谢药物．具有很强的免疫抑制作用。近年来MTX与CsA联用治疗SAA，并且两药合用可有效的降低SAA的Allo-BMT急、慢性移植物抗宿主病(GVHD)。亦可用于其他免疫性血液病：
4．1 胃肠道黏膜损害如口唇、齿龈、口腔黏膜溃疡、疼痛。常在用药后数天至1个月内发生，如继续用药可发生胃肠道广泛溃疡，引起呕吐、腹痛、腹泻。严重时胃肠道出血．甚至致死。
4．2 骨髓抑制 白细胞及血小板减少，其骨髓抑制程度与药物剂量、时间长短有关还可引起红系巨幼样变。
4.3 肝吐毒性主要表现转氨酶、碱性磷酸酶等升高．常在用药3个月以内发生．偶见肝脏纤维化．故慢性肝病患者宜慎用或减量，密切监洌肝功能.
4．4 其他偶可引起脱发、皮炎、日光过敏、色素沉着、同质性肺炎；妊娠前3个月内可致畸胎死胎；MTX对肾脏也有毒陛作用，但一般较轻。
4．5 雨磺舒、水杨酸、保太桧等可减少肾小管对MTX的排 世，如与上述药物联用可以增加MTX的毒性．大剂量MTX(HD—MTX)需输注甲酰四氢叶酸解救．以克服MTX诱导阻断叶酸代谢而致的毒性作用；
5 肾上腺皮质激素f又称糖皮质激素)的毒副作用。
糖皮质激素具有较强的免疫抑制作用，常用于SLE、ITP、Even’s综合征、SAA等免疫性血液病。
5.1 长期应用皮质激素的毒副作用及并发症 (1)类何兴综合征：向心型肥胖、满月脸、痤疮、多毛、低血钾、水肿、高血压、高血脂、高血糖；(2)诱发和加重感染：真菌、细菌、病毒感染及结核扩散，与剂量和疗程有关；(3)精神异常：罕见，易发生于超大剂量者；(4)肌病：易发生于大剂量者；(5)骨关节并发症：骨密度降低、骨质疏杜、无菌性骨坏死等．口服泼尼松龙15 mg／d≥6个月．发生椎体骨折的危险性增加3倍；(6)胃肠道反应：上腹部疼痛、腥胀．胃及十二指畅溃疡、出血或穿孔．胰腺炎等：(7)早期妊娠妇女易发生胎儿畸形，Kamischke等(1998年)发现长期口眼泼尼抡的男性患青．游离睾丸酮水平降低。
5.2 短程大制量糖皮质激素冲击治疗的毒副作用及并发症大刊量氢化可的捡、地塞米栓、甲泼尼龙(MP)静脉冲击治疗时，易出现面部潮红、头晕、头痛、视乳头水肿、诱发感染、高血压、高血脂、胃畅道出血、心律失常、关节疼痛、缺血性骨坏死、精神异常、偶有过敏性休克等大剂量MP(HI3MP)应用，国内文献以严重感染常见．国外文献报道较多为缺血性骨坏死。
6 骁悉MMF，又称麦考酚酸酯的毒副作用
MMF是一种抗代谢新的口服免疫抑制剂．替代硫唑嘌呤．与CsA和糖皮质激素联合．用于治疗和预防器官移植(包括AI1 o—BMT)的急性和慢性排斥反应。
6.1 胃肠道反应腹泻(大剂量时)．恶心、呕吐及胃肠炎，少数患者出现消化道溃疡、出血、穿孔等。
6.2 血液学毒性主要是白细胞减少与MMF的剂量有关．但中性粒细胞缺乏症(中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L)，约2％.
6.3 机会感染易发生病毒感染，尤其是巨细胞病毒(MCV)和带状疱疹病毒感染多见，曲霉茁和肺囊虫病感染罕见，致死性感染或败血症不足2％。
7 免疫抑制治疗几种共同的毒副作用及并发症.
7.1细胞毒副作用多数免疫抑制剂系细胞毒性物质．如硫唑嘌呤、6-琉基嘌呤、CTX，其细胞毒性程度与剂量有关，其靶组织随不同制剂而异．但生长增殖快的细胞最受影响．如骨髓、胃肠道、皮肤等．其次是肝、肾脏毒性。因此，对原有肝、肾疾病者应慎用或减量。
7.2 诱发感染免疫抑制治疗不仅抑制异常免疫反应，同时也减弱了人体正常免疫功能，使其不能及时消灭病原体而引起感染，如发生病毒感染。
7.3 生殖功能受损及诱发胎儿畸形精母细胞是增殖快的细胞，易受细胞毒损害．长期应用烷化剂长春新碱等损伤生殖上皮．出现男性精子减少、女性卵巢功能减退，闭经、不育、早产和胎儿畸形，因此，妊娠妇女，尤其是妊娠前3个月应避免免疫制剂治疗；父方接受免疫抑制治疗亦可致胎儿畸形。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤引起胎儿畸形概率低．如妊娠时必须用免疫抑制治疗时，可选用这些药物。
7.4 远期并发症免疫抑制剂长期应用易诱发恶性肿瘤或血液系远期克隆性疾病：其发病机理可能是：(1)免疫抑制剂使机体免疫系统受到破坏，不能识别受到生物(病毒)、化学、物理因素影响而发生突变的细胞，使其发展为肿瘤；(2)免疫抑制剂．尤其是烷化剂，作用于核酸．改变了核酸而产生恶性细胞株：用药1～3年内恶性肿瘤发生率明显高于正常人群，用药时间越长，发生肿瘤危险性越大；(3)动物实验证明ALG能激活潜在病毒，用ALG治疗者可使致癌病毒增殖而诱发癌瘤。
ALG／ATG治疗SAA 远期克隆性疾病发生率较高，综合分析(1995)ALG／ATG治疗451例SAA患者．克隆性疾病发生率15 5％［其中阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)8 9％，MDS 4．9％急性髓系白血病(AML)1．6％，T细胞淋巴瘤0．2％］。最近报道(1998年)用ALG／ATG治疗209例SAA，中位随访时间5 a，31例发生克隆性疾病(其中PNH 19例．MDS11倒．以后5例发展为AML，另1例直接转化为AML)．转为PNH、MDS中位时间分别为3 a、4a，转为AML时间更长。但国内ALG／ATG治疗SAA其克隆性疾病的发生率不高。器官移植患者长期应用CsA，肿瘤发生率明显增高，以淋巴瘤和皮肤肿瘤多见，发生率分别为27％～31％ 和20％～39％。Kaposi肉瘤占皮肤肿瘤的42％～46％。单用CsA治疗再生障碍性贫血(包括SAA患者)发生克隆疾病(PNH、MDS、 AML)危险性不增加。Ohara等(1997年)对167例儿童SAA进行回顾性分析。显示发生克隆性疾病(MDs／AML)的危险性与同时并用sA与重组G-CSF(rhuG—CSF)高度相关：l1/50例接受CsA联用G-CSF治疗SAA患者发生MDS／AML ，而单用CsA或rhu G—CSF治疗(共6l例)及接受Al1O-BMT治疗(48例)患者无一例发生MDS／AML 。肾移植后使用硫唑嘌呤作为免疫抑制浩疗，其呻瘤发生率6％，亦有发生AMI，病例。CTX是一种潜在的致癌剂，尤以膀肮癌、皮肤癌、AML、非霍奇金淋巴瘤(NHL)多见，常与剂量和疗程有关。应用CTX时间不应超过3 a，宜采用小剂量，间歇疗法可减少肿瘤发生率。MMF恶 性肿瘤发生率低，导致淋巴增殖性疾病或淋巴瘤的机会约1％.
综上所述，各类免疫抑制剂均具有程度不一的毒、副作用，有些毒性作用明显，因此。在选用免疫抑制疗法时必须权衡利弊慎重选择适应症，随时调整用药剂量及疗程．以期最大限度地减少药物副作用及并发症的发生