近年来，随着诊治水平的提高，中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）发病率呈上升趋势。目前CLL的治疗目标以延长患者生存，提高患者生存质量为主。NCCN 2024.V3版CLL/SLL诊疗指南中指出，目前CLL/SLL一线治疗可选择的治疗模式包括持续治疗（以BTK抑制剂为基础）和固定疗程治疗（维奈克拉为基础和传统免疫化疗）两种，但即使处于新药时代，部分患者仍会出现疾病进展或转化，在目前的治疗选择下CLL仍存在较多未被满足的需求，例如：如何最大限度延长1L和2L治疗疗效的维持时间及患者的生活质量、如何优化现有的治疗选择以克服耐药以及如何将新的靶向治疗手段运用到CLL的治疗当中等。在8月16日-18日举办的2024 CACA整合血液肿瘤大会上，江苏省人民医院朱华渊教授以《慢性淋巴细胞白血病诊治进展》为题进行了汇报，医脉通特整理如下，以飨读者。

一线CLL研究进展

在CLL的持续治疗方面，RESONATE-2研究10年随访数据显示，BTK抑制剂单药持续治疗可加深疾病缓解直至稳定，至研究关闭，仍有27%（37例）的患者处于伊布替尼一线持续治疗中；ALPINE研究3年随访数据同样显示，泽布替尼组和伊布替尼组3年PFS率分别为64.9%和54.8%，3年OS显示获益倾向，并且随着治疗时间的延长，两组缓解均加深。但由于国内缺乏泽布替尼的真实世界数据，因此江苏省人民医院团队开展了泽布替尼单药治疗CLL/SLL患者的多中心真实世界研究，提供了泽布替尼单药治疗中国CLL/SLL患者的首个多中心真实世界数据，研究纳入了2014年6月-2024年3月在中国14个研究中心接受泽布替尼单药治疗的322例成年CLL/SLL患者，并随访至2024年4月1日，研究结果显示，总患者队列的24个月DOT率、PFS率、OS率分别为84.4%、91.3%、95.7%，并且一线接受泽布替尼治疗患者的DOT率、PFS率、OS率都优于二线及之后接受泽布替尼治疗的患者，泽布替尼单药治疗CLL/SLL的真实世界疗效与临床试验有较高的一致性，基于该研究结果，泽布替尼治疗CLL/SLL的疗效也得到了较高级别的论证。

而CLL的固定疗程治疗包括两种模式：一种是固定周期-限时治疗，另一种则是MRD指导下的限时治疗。江苏省人民医院团队在2019年就开展了iFCR一线治疗34例具有IGHV未突变、TP53突变和复杂核型等不同生物学特征的CLL/SLL患者的相关研究，根据患者3个周期治疗结束时达到CR以及外周血uMRD的状态决定后续的治疗周期，研究结果显示，CR/CRi、外周血uMRD、骨髓uMRD在IGHV无突变（不伴TP53异常）和IGHV突变的患者中无差异，并且该研究表明，如果患者能够早期达到CR和骨髓uMRD，其反应状态可以得到保持。研究随访至2024年1月截止时，18例患者仍持续接受BTK抑制剂单药维持治疗，13例患者达停药终点并进行主动停药，5例患者出现疾病进展，3例患者因持续存在外周血高水平MRD（≥1%）而选择联合维奈克拉治疗。MRD持续阴性的患者合并IGHV无突变、TP53异常、EGR2突变、NOTCH1突变、11q缺失、复杂核型的比例显著降低，表明MRD变化可能受内在分子生物学特征的影响。

基于此，江苏省人民医院团队又设计了一项多中心研究，旨在探索奥布替尼与FCG联合治疗（OFCG）在初治CLL/SLL年轻、Fit患者中的疗效和安全性，这些患者不受17p缺失/TP53异常和/或IGHV突变状态的限制。患者接受OFCG方案治疗3个周期，如果患者达到骨髓MRD阴性，则接受3个周期的OG治疗，否则患者将接受额外3个周期的OFCG治疗。如果患者在6个周期后达到骨髓MRD阴性，则继续额外6个周期的奥布替尼治疗，其他患者将接受6个周期的OG治疗。12个周期后达到骨髓MRD阴性的患者停止所有治疗，未达到者将继续奥布替尼治疗。研究结果显示，IGHV突变患者仅需接受3个周期的OFCG治疗+3个周期的OG治疗，一年之后都按照研究计划进入到停药的随访观察阶段。并且NGS评估的MRD结果显示，C12治疗后，通过NGS检测（10^-6）仍有高达88%的IGHV突变患者获得外周血MRD阴性，因此该治疗方案可能更适用于IGHV突变、年轻、Fit的患者。

2024 EHA年会中，一项研究探索了MRD指导下的维奈克拉与伊布替尼两药联合（IV）对比FCR在中危CLL患者中一线治疗的疗效，结果显示，9个月时骨髓MRD阴性率分别为69% vs 38%，提示9个月的IV靶向治疗时间过短，不足于达到非常好的免疫表型缓解（MRD<10^-4），但随着时间推移，IV组在外周血中MRD阴性比例逐渐增大，两组中快速实现MRD的患者大部分仍持续缓解，但IV组和FCR组毒性略有不同。同样为两药联合的研究，CAPTIVATE研究探索了固定疗程IV一线治疗在高危患者中的疗效，患者接受治疗1年后停药，停药后观察疾病复发的情况，此次报告重点关注了高危特征人群在IV固定疗程治疗中的获益，结果表明，IV治疗在各个高危组中均有生存获益，而Del(17p)/TP53突变对PFS率的影响仍然最大。对于高危CLL患者，能否实现MRD阴性是改善预后的关键因素，因此新药时代下，MRD作为疗效评估、治疗决策的指标仍然具有较高的价值。

复发/难治CLL诊疗思考

随后，朱华渊教授介绍了复发/难治CLL的诊疗进展。不管是第一代还是第二代BTK共价抑制剂，随着用药时间的增加，产生耐药突变的患者并不鲜见。因此，非共价BTK抑制剂应运而生。BRUIN研究探索了非共价BTK抑制剂pirtobrutinib在复发/难治CLL患者中的疗效，结果显示，pirtobrutinib在既往接受过共价BTK抑制剂多线治疗的CLL患者中显示出可观的疗效，是一种潜在的治疗选择。此外，2024 EHA年会上还报道了两款BTK降解剂NX-5948、BGB16673的初步疗效，两项研究入组的均为前线已接受重度治疗、高危特征突出的患者，NX-5948的ORR为69.2%，并且对于CNS有效，对于BTK突变有清除效果；BGB16673的ORR为72%，高危患者疗效无显著差异，但对于BTK突变有效。

对于BTK抑制剂治疗后疾病进展的患者来说，另一类可选择的药物为维奈克拉。CLL真实世界证据合作研究（CORE）是一项回顾性、国际性、观察性研究，旨在评估停用共价BTK抑制剂后启动维奈克拉治疗的患者的临床结果，结果显示中位PFS为30.1个月。但如果患者同时对BTK抑制剂、BCL-2抑制剂甚至是非共价BTK抑制剂耐药，又该如何进行治疗呢？细胞免疫治疗在复发/难治CLL领域逐渐崭露头角。EPCORE CLL-1研究探索了CD20/CD3双特异性抗体Epcoritamab皮下单药治疗R/R CLL的疗效，结果显示，在21例可评估疗效的患者中，ORR为62%，CR率为33%，且早期达到缓解的患者可实现深度、持久缓解，CRS多为低级别，主要发生在第1次全剂量给药后，ICANS和TLS均为低级别。TRANSCEND CLL 004拓展性分析探索了CAR-T细胞疗法liso-cel治疗多线进展CLL/SLL的疗效，结果显示高危遗传学特征不影响缓解获益，liso-cel可在较早阶段以及低肿瘤负荷R/R CLL患者中获得更好的缓解，或可继续探索桥接治疗降低肿瘤负荷以提高CAR-T疗效。此外，有研究将维奈克拉添加到伊布替尼的治疗中以清除CLL耐药突变，该研究证实维奈克拉的加入可有效清除BTK耐药突变，部分患者可停药。

总结

最后，朱华渊教授总结道，BTK抑制剂治疗CLL地位的巩固，需要真实世界数据进行验证，在MRD驱动及固定疗程的有限期治疗模式方面，联合用药合理组合、合适人群、时长、MRD监测、再治疗等仍需未来努力探索，多组学研究为CLL预后、疾病演变及治疗靶标的探索提供了方向。