目前，来那度胺联合地塞米松(Rd方案)再加上其他类型的抗骨髓瘤药物如蛋白酶体抑制剂(硼替佐米，VRd方案)或抗CD38单克隆抗体(达雷妥尤单抗，Dara-Rd方案)是治疗不适合自体造血干细胞移植(ASCT)的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者的金标准。达雷妥尤单抗联合美法仑、硼替佐米和泼尼松(Dara-VMP)的四药联合方案是不适合移植(TIE)NDMM一线治疗的新选择。

Belantamab mafodotin(belamaf)是一种由人源化IgG1κ单克隆抗体和细胞毒剂MMAF组成的“first-in-class”抗体偶联药物(ADC)，在复发/难治性MM(RRMM)和既往接受过≥4线治疗的患者中显示出不错的疗效。Belamaf与其他抗骨髓瘤药物联合应用时可能会产生协同效应，使其疗效显著增强。例如belamaf、泊马度胺与地塞米松联合方案在三类暴露患者中的中位无进展生存期(PFS)为15.6个月，总缓解率(ORR)为86%，60%患者达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好的缓解。同样，belamaf、卡非佐米与地塞米松联合方案在60%既往接受过≥1线治疗的复发患者中达到了≥VGPR。此外，来那度胺能够在体外增强belamaf对骨髓瘤细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和凋亡。

综上，来自雅典的研究者开展了一项开放标签、单中心的1/2期BelaRd临床研究(NCT04808037)，探索了belamaf、来那度胺与地塞米松三药联合方案(belamaf-Rd方案)在TIE NDMM患者中的安全性和潜在疗效。BelaRd研究第一部分的主要目的是确定belamaf联合标准剂量Rd方案治疗TIE NDMM患者的2期推荐剂量(RP2D)。第二部分将确定RP2D的安全性和有效性。

研究方法

该研究分为两部分。第一部分评估了36例患者在3种不同剂量belamaf(队列1：2.5mg/kg，队列2：1.9mg/kg，队列3：1.4mg/kg)联合Rd方案下的安全性和耐受性，以确定RP2D。患者被随机分配至三组队列中(1:1:1)。

起初，每8周(q8w)静脉注射一次belamaf，同时根据毒性每12周(q12w)调整一次剂量。根据批准的Rd方案，每28天治疗周期的第1-21天，来那度胺以25mg的剂量口服给药，地塞米松以每周40mg的剂量口服给药。≥75岁的患者以每周20mg的剂量开始应用地塞米松，而基线伴有肾功能损害的患者开始应用来那度胺时需减低剂量。

来那度胺和地塞米松的剂量水平根据每种药物的最高级别血液学毒性和非血液学毒性进行调整。来那度胺的剂量水平包括25mg、20mg、15mg、10mg、5mg，地塞米松的剂量水平包括40mg、20mg、12mg、8mg、4mg。每28天治疗周期的第1天进行疗效评估。

研究结果

基线特征

BelaRd研究的第一部分纳入了36例患者，这些患者被平均分配至三组队列(每组队列12例患者)。整个队列患者的中位年龄为72.5岁(范围：64-86岁)。患者情况和基线特征详见表1。

表1

本次分析时，整个队列患者的中位随访时间为20.3个月(范围：3.2-26.8个月)。

RP2D选择

通过审查所有安全性和有效性数据，安全审查委员会得出结论：belamaf的RP2D为1.9mg/kg q8w，考虑到毒性，延长至q12w。

安全性

三组队列中，分别有191/216(88.4%)、200/244(82.0%)、168/207(81.2%)次眼科评估中报告了眼部不良事件(OAEs)，包括最佳矫正视力(BCVA)较基线下降和角膜病变。其中，39/216(18.1%)、33/244(13.5%)和26/207(12.6%)次眼科评估中报告了≥3级OAEs(表2)。

表2

延长q12w期间，三组队列(2.5/1.9/1.4)分别有58.0%(40/69)、40.3%(33/82)和30.8%(16/52)的评估报告了剂量保持。

8例患者出现剂量限制性毒性(DLTs)，三组队列(2.5/1.9/1.4)中分别有2例、4例和2例患者，包括3级疲劳(n=6)和3级皮疹(n=2)。未出现血液学或眼部DLTs。整体上，每组队列中最常见(影响≥15%患者)的非眼部≥3级治疗期间出现的不良事件(TEAEs)为疲劳(n=21，58.3%)、皮疹(n=6，16.7%)、腹泻(n=8，22.2%)和COVID-19感染(n=5，13.9%)(表3)。

表3

疗效

所有队列患者的ORR为100%(图1)。三组队列(2.5/1.9/1.4)中，分别有7例(58.3%)、6例(50.0%)和6例(50.0%)患者达到完全缓解(CR)或更好的缓解，10例(83.3%)、11例(91.7%)和9例(75.0%)患者达到VGPR或更好的缓解，2例(16.7%)、1例(8.3%)和3例(25.0%)患者达到部分缓解(PR)。

图1

中位随访20.3个月后，未观察到疾病进展。中位PFS、中位至疾病进展时间(TTP)和中位总生存期(OS)均未达到，所有队列患者缓解持续加深。PFS和TTP的KM曲线详见图2，每位患者治疗期间的缓解情况详见图3。

图2

图3

研究结论

Belamaf-Rd三药联合方案临床疗效较好，所有剂量均观察到快速、深度和持久的缓解。通过适当支持性治疗，可以控制TEAEs。此外，1.9mg/kg和1.4mg/kg低剂量水平在OAEs和临床活性之间实现了最佳平衡，特别在q12w给药间隔中。该研究结果表明，belamaf-Rd方案可能是TIE NDMM患者的有效治疗选择。