复发/难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者的5年总生存(OS)率约为10%。原发难治性AML占初诊AML患者的10-40%;40-50%达到完全缓解(CR)的患者仍会复发。诱导治疗达到CR序贯异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)能使R/R AML患者的3年OS率达到40%，诱导治疗未达到CR序贯接受了allo-HSCT患者的3年OS率仅为19%。由此可见，诱导治疗达到CR对R/R AML患者的长期生存至关重要。基于此，大连医科大学附属第二医院闫金松教授及其团队开展了一项II期临床试验，探索了高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+硼替佐米(BHA)作为诱导方案在R/R AML患者中的疗效和安全性。

研究方法

该II期、多中心、单臂临床试验(ChiCTR 2000029841)的患者纳入标准为年龄18-65岁;确诊为R/R AML;ECOG体能状态评分≤3。患者排除标准为急性早幼粒细胞白血病;AML存在髓外或中枢神经系统的浸润;肝/肾功能不全;不受控制的感染;接受了白血病的其他治疗;对研究药物过敏。纳入的R/R AML患者的诱导治疗方案为BHA;达到CR或完全缓解伴血液学不完全恢复(CRi)且具有合适供者的患者，接受巩固治疗或allo-HSCT。BHA方案具体为：第1和4天，在高三尖杉酯碱输注前2小时，硼替佐米1.3mg/m2静注;高三尖杉酯碱4mg/m2，连续静注4小时以上，每天1次，连续5天;阿糖胞苷1.5g/m2，连续输注3小时以上，每天1次，连续5天。主要终点为BHA一个疗程后的CR/CRi率，次要终点为安全性评估和1年预估OS率。

研究结果

该研究从2019年5月-2022年3月招募了21例符合条件的R/R AML患者，其中13例为男性。所有患者(n=21)的中位年龄为42(范围：30-62)岁;6例为原发难治性AML，15例为复发性AML。在复发AML患者中，13例为首次复发，2例为第二次复发。对于细胞遗传学特征，7例患者为正常核型，7例为复杂核型，2例为t(8;21)(q22;q22.1)，1例为单倍体核型，4例为其他核型。对于二代测序结果，9例患者存在FLT3突变，其中6例为FLT3-ITD、1例为FLT3-ITD合并FLT3-TKD、2例为FLT3-TKD，部分患者还存在NPM1、DNMT3A、ASXL1、RUNX1、CEBPA和/或TP53突变。患者具体临床特征见表1。

表1.所有患者的临床特征

01 疗效和生存数据

所有R/R AML患者接受BHA方案后的总缓解率(ORR)为52.4%(11/21)，CR/CRi率为38.1%(8/21)。9例伴FLT3突变患者的ORR和CR/CRi率均为66.7%。在11例ORR患者中，5例CR(23.8%)、3例CRi(14.3%)和3例部分缓解(PR，14.3%)。在3例PR患者中，1例接受了BHA的反复治疗后达到了CR，但拒绝了进一步治疗，1例接受了地西他滨联合阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子(CAG)的化疗方案，1例接受了挽救性的allo-HSCT。难治性(n=6)和复发性(n=15)患者的ORR分别为50%(3/6)和53.3%(8/15，P=0.77)，CR/CRi率分别为33.3%(2/6)和40%(6/15，P=0.30)，均无显著差异。在12例不伴FLT3突变的患者中，仅有2例达到CR(16.7%)，3例达到PR(25%);但在9例伴有FLT3突变的患者中，6例达到了CR/CRi(66.7%)。在进入该临床试验前，5例伴FLT3突变患者已接受了含索拉非尼的化疗方案，但最终进展为R/R AML。该结果表明，在伴FLT3突变的R/R AML患者中，即使索拉非尼无效，BHA作为挽救疗法也是有效的。具体疗效结果见表2。

表2.所有患者接受一疗程BHA方案后的疗效数据

中位随访时间7.0(范围：0.9-30.1)个月，所有患者的1年预估OS率为27.8%，中位OS为7.0(范围：0.9-30.1)个月。无论是否伴有FLT3突变，患者的1年预估OS率分别为44.4%和16.7%(p=0.12)。在8例达到CR/CRi的患者中，1年预估OS率为62.5%，中位OS为9.3(范围：1.9-30.1)个月，1年预估无复发生存(RFS)率为50%，中位RFS为5.1(范围：0.6-29.3)个月。难治性(n=6)和复发性(n=15)AML患者的1年预估OS率分别为25%和33.3%(P=0.93)。9例伴FLT3突变患者和12例不伴FLT3突变患者的1年预估OS率分别为44.4%和16.7%(P=0.12)，中位OS分别为7.5(范围：2.4-30.1)个月和4.9(范围：0.9-21.1)个月(图1)。

图1.所有患者的OS(A)和RFS(B)结果

02 安全性数据

在诱导治疗过程中，所有患者(n=21)的最常见不良事件(AE)是感染。感染事件包括发热性中性粒细胞减少症(90.5%)、肺炎(33.3%)、败血症(9.5%)和导管相关感染(4.8%)。其他常见的任何级别非血液学AE包括低蛋白血症(81.0%)、恶心(57.1%)和低钾血症(52.3%)。常见的3/4级非血液学不良事件为感染(90.5%)、低钾血症(14.3%)、低钙血症(14.3%)和粘膜炎(9.5%)。BHA方案的耐受性良好，未出现化疗相关死亡。

研究结论

该研究表明，BHA方案是一种耐受性良好且有效的诱导方案，其能使R/R AML的ORR达到52.4%，其中CR/CRi率为38.1%。值的注意的是，在伴FLT3-ITD或FLT3-TKD突变的R/R AML患者中，BHA方案的CR/CRi率达到了66.7%，BHA方案在伴FLT3突变AML患者中的疗效显著，但该结果还需要大规模临床试验的数据支持。