发表在《JAMA oncology》杂志上的一项1期队列研究（NCT04935580）的初步研究结果，双靶向BCMA/CD19 CAR-T细胞疗法GC012F用于一线高危适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，可显示出良好的安全性、高缓解率和早期微小残留病（MRD）阴性。

初步分析的结果显示，在可评估疗效的人群（n=19）中，GC012F在不同剂量水平下的总缓解率（ORR）为100% （95% CI， 82%-100%）；所有患者均达到严格完全缓解（sCR）为最佳缓解。中位缓解持续时间（DOR）未达到（NR；95% CI）。可评估的患者在输注后1个月（n=16）、6个月（n=15）或12个月（n=12）均为MRD阴性。到第一次sCR的中位时间为84天（范围26-267）；对于第一次MRD阴性，到第一次sCR的中位时间为28天（范围23-135天）。

其他亚组分析显示，无论性别、年龄、ISS分期、高危细胞遗传学、高肿瘤负荷或是否存在浆细胞瘤，患者的缓解率都相似；跨亚组的ORR也与整个队列的ORR大致相当。然而，1例患者在第一次评估时MRD阴性达到sCR，但在输注后3个月进展；中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为NR。在目前的研究中，使用更严格的阈值10-6，GC012F在1个月时导致早期MRD阴性，持续了6个月和12个月。结果表明，BCMA/CD19双靶向CAR-T细胞疗法GC012F是一种安全的治疗方法，对于高危、新诊断的多发性骨髓瘤患者在初始诱导治疗后符合移植条件，可带来积极的健康和生存结果。

双靶向可解决一线未满足的需求

高危NDMM患者采用标准治疗的结果不佳，这表明在一线治疗中需要选择更有效的治疗方案。

BCMA/CD19双靶向CAR-T细胞疗法是一种新方法，在治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中显示出潜在的疗效。然而，在高危患者中，复发仍然较为频繁。因此，同时靶向BCMA和CD19的不同表面抗原，CD19细胞具有很强的骨髓瘤增殖能力，是预防MM复发的有效策略。GC012F是一种自体抗BCMA /CD19双特异性CAR-T细胞疗法，使用FasTCAR平台开发，可实现次日生产。在先前的1期研究（NCT04236011；NCT04182581）， GC012F显示出安全信号，产生持久的反应，并在复发/难治性环境中产生高MRD阴性率，然而在一线适合移植的高危NDMM患者中的应用尚未得到彻底的探索。

研究设计与方法

这项单臂、开放标签、1期队列研究旨在评估GC012F在高危NDMM患者诱导治疗后的安全性、药代动力学、患者健康和生存结局。研究的主要终点为不良反应（AE）、ORR、CR和sCR率、MRD阴性率、DOR和PFS；OS、首次反应时间、最佳反应时间、药代动力学和生物标志物作为关键的次要终点。所有患者均在上海长征医院单中心治疗，疗效评价组随访至少3个月。

符合条件的患者至少有1项高危特征，包括诊断时患有修订国际分期系统（R-ISS）II或III期疾病；血清乳酸脱氢酶（LDH）水平高于正常机构限值；荧光原位杂交检测高危染色体异常；浆细胞瘤；免疫球蛋白D或E亚型；或根据梅奥骨髓瘤分层和风险适应治疗3.0标准诊断为高危疾病。治疗包括2个周期的诱导治疗，然后以3种剂量水平中的1种输注GC012F: 1×105细胞/kg（剂量水平1）、2×105细胞/kg（剂量水平2）或3×105细胞/kg（剂量水平3）。值得注意的是，达到MRD阴性且完全缓解（CR）的患者可根据研究者的判断从第6个月开始继续使用来那度胺治疗。2021年6月28日至2023年6月1日期间，共有26例患者参加了这项研究。其中，22例患者接受了输注并纳入了安全性分析，19例患者在中位随访16个月（范围3.6-23.6）时可评估疗效。所有患者均表现出2种或2种以上的高危特征，并接受了2个周期的诱导治疗。17例患者接受剂量水平3的GC012F治疗，4例患者接受剂量水平2的治疗，1例患者接受剂量水平1的治疗。有效人群中患者的中位年龄为59岁（范围43-69岁）。大多数患者为男性（63%），有IgG抗体（42%），多发性骨髓瘤中有浆细胞瘤（63%），ECOG表现状态为1（53%）。所有患者均表现为Durie/Salmon III期疾病；分别有58%、74%和74%的患者表现为ISS II期、R-ISS II期和R2-ISS III期疾病。47%的患者存在高危细胞遗传学，26%的患者存在高肿瘤负担。中位诊断时间为3.7个月（范围2.0-5.4）。先前的全身治疗方案包括2个周期的硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd；95%）或硼替佐米、阿霉素和地塞米松加1个周期VRd（5%）。只有1名符合所有5项高危标准的患者在随访3个月后出现进展，出现肋骨肿块，但血液和尿液中没有可测量的疾病。考虑来自肿瘤微环境的浆细胞瘤信号、肿瘤抗原逃逸机制和输注的全身炎症后果可能影响CAR-T细胞治疗的效果。

药代动力学和生物标志物评估

22例患者外周血GC012F扩增。基因组DNA的中位峰拷贝数（Cmax）为60,652拷贝/μg （gDNA；范围，8754-331,159），中位数时间为10天（范围，9-14天）。中位持续时间为29天（范围26-196天）。曲线下中位面积（AUC0-28）为289,685（范围为80，181-3,985,420），不同剂量水平间无显著差异（P=0.77）。

虽然Cmax和AUC0-28与细胞因子释放综合征（CRS）无显著相关性，但CRS治疗组的Cmax高于未治疗组（P=0.01）和未治疗组（P=0.04）。GC012F扩增与DOR、PFS或OS无显著相关性。

安全性分析和研究局限性

安全性方面，GC012F显示出良好的安全性，最常见的治疗中出现的不良反应（TEAEs）是血液学毒性，包括白细胞减少（任何级别，86%；1/2级，41%），中性粒细胞减少症（77%；36%），淋巴细胞减少（77%；14%），贫血（36%；32%），血小板减少症（27%；27%）。非血液学TEAEs主要为1/2级，其中最常见的是LDH水平升高（任何级别，41%；1/2级，41%），低钙血症（41%；36%）和低白蛋白血症（41%；41%）。≥3级AEs包括淋巴细胞减少（64%）、白细胞减少（45%）、中性粒细胞减少（41%）、低钙血症（5%）和天冬氨酸转氨酶升高（5%）。其中，最常见的≥3级AEs是细胞减少症，恢复速度较R/R MM患者更快。27%的患者出现了任何级别的CRS；所有CRS事件均为1/2级，未观察到其他神经毒性。发生CRS的中位时间为7天（范围6-9），中位持续时间为1天（范围1-4）。与已发表的R/R MM试验中结果相比，诱导治疗后肿瘤负荷减轻，关键细胞因子水平降低。此外，所有患者均出现B细胞再生障碍，没有患者出现与治疗相关的肿瘤溶解综合征或复制型逆转录病毒。目前，由于样本量较小，仍需进一步扩展现有研究队列及随访时间，以便获取更充分的循证医学证据。