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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的成人白血病，主要影响老年人，具有反复“复发-缓解”的典型病程。在临床接诊的复发/难治性（R/R）CLL患者中，许多人之前已接受过化学免疫治疗（CIT）和/或一种或多种新型疗法。相比于传统的CIT治疗，共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）和固定疗程的维奈克拉（Ven）联合抗CD20单克隆抗体（mAb）更受青睐，因为这些疗法显示出更好的生存获益^[1]。尽管这两类疗法对R/R CLL均展现出良好的疗效，但它们的潜在副作用和给药方式有所不同。此外，较新的非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（ncBTKi）（对持续暴露于cBTKi期间出现的BTK C481耐药突变仍具效力）及新兴治疗策略（如BTK降解剂、双特异性抗体）也展现出令人瞩目的疗效^[1]。

在2024 ASH年会上，R/R CLL患者的创新疗法成为重要议题之一，本文将梳理ASH年会中与此相关的重要研究成果，并邀请Alexey Danilov教授和Nirav N. Shah教授对这些研究进行深入解读，以期为读者提供更全面的理解。

EPCORE CLL-1试验^[2]：艾可瑞妥单抗单药治疗R/R CLL初露锋芒

对于R/R CLL患者而言，如果BTK抑制剂（BTKi）和BCL-2抑制剂（BCL2i）治疗均失败，治疗选择将非常有限，患者的总生存期（OS）也会显著缩短。尽管嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种新兴疗法，但在CLL患者中仅有不到20%的人能够获得完全缓解（CR），这凸显了对新型有效治疗的迫切需求。艾可瑞妥单抗是一种CD3×CD20双特异性抗体，基于Ⅰ/Ⅱ期EPCORE NHL-1试验（NCT03625037）的结果^[3]，已被FDA批准作为单药治疗用于接受过至少两线治疗的R/R弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤成人患者。在EPCORE CLL-1的早期数据中，艾可瑞妥单抗在R/R CLL和Richter综合征患者中显示出良好的单药治疗效果，且安全性可控。在本次ASH大会上，来自美国洛杉矶希望之城国家医疗中心血液科的Alexey Danilov教授展示了EPCORE CLL-1全面入组CLL扩展队列（EXP）以及第一个周期（C1）优化队列（OPT）的首批数据，为艾可瑞妥单抗在CLL中的疗效和潜在治疗适用性提供了有力证据。

这项多中心、开放标签的Ⅰ期试验招募了需要根据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）2018指南接受治疗，并且既往接受过至少2线全身治疗（包括BTKi治疗或不耐受BTKi治疗）的CD20+ R/R CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。所有患者均接受皮下注射艾可瑞妥单抗 48 mg，以28天为一个治疗周期（C1到C3每周一次；C4到C9每两周一次；C10以后每四周一次）。OPT队列在C1实施充分水合和应用地塞米松15 mg预防不良事件细胞因子释放综合征（CRS），并接受了额外的阶梯式剂量递增给药（SUD）（EXP队列：0.16/0.8 mg SUDs；OPT队列：0.16/0.8/3 mg SUDs）。截至2024年5月28日，EXP队列的23例患者和OPT队列的17例患者接受了艾可瑞妥单抗治疗，中位随访时间分别为22.8个月和2.9个月。两个队列的基线特征相似，在所有40例患者中，中位年龄为71.5岁，中位既往治疗线数为4（范围：2~10），从初诊至首次使用艾可瑞妥单抗的中位时间为11.6年。所有患者均曾接受BTKi治疗，88%的患者接受过CIT治疗，并且大多数患者具有高危疾病特征（63%存在TP53畸变；70%为IGHV未突变），此外，85%的患者接受过BTKi和BCL2i双重治疗。

疗效方面，EXP队列的客观缓解率（ORR）为61%，CR率为39%。至缓解的中位时间为2.0个月，至CR的中位时间为5.6个月。15例存在TP53畸变的患者的ORR/CR率为67%/33%，16例IGHV未突变患者的ORR/CR率为63%/44%，19例双重暴露患者的ORR/CR率为53%/37%。在EXP队列的所有患者中，中位无进展生存期（PFS）为12.8个月，中位OS尚未达到，估计65%的患者在15个月时仍存活。在12例缓解患者中进行了外周血二代测序以评估微小残留病（MRD），其中9例（75%）患者在10-4临界值下MRD检测阴性（uMRD），8例（67%）患者在10-6临界值下MRD检测阴性（uMRD）。这些数据表明对于既往接受过大量治疗的R/R CLL，无论是否具有高危特征，艾可瑞妥单抗单药治疗均能带来令人鼓舞的CR率和uMRD率，同时，深度缓解可能预示着更好的长期预后。

安全性方面，EXP队列中最常见的非血液学治疗期间不良事件（TEAE）包括CRS（96%）、腹泻（48%）、外周水肿（48%）、疲劳（43%）和注射部位反应（43%）。尽管血细胞减少症常见（贫血65%；血小板减少症65%；中性粒细胞减少症48%），但大多数患者在基线时就已存在贫血和血小板减少症，这提示这些不良事件（AE）与疾病本身相关。在EXP队列中共发生了4例致命的TEAE[包括肺炎（n=2）、败血症（n=1）和皮肤鳞状细胞癌（n=1）]。而在OPT队列中未发生致命的TEAE。在EXP队列中，CRS可控，主要为轻度事件（G1=9%，G2=70%，G3=17%）；在OPT队列中，CRS的严重程度显著降低，仅有轻度事件（G1=71%，G2=12%）。两个队列中的CRS事件主要发生在首次足量用药后，且未导致停药。与OPT队列中CRS严重程度的降低相一致，在首次足量用药24小时后，相比与EXP队列，OPT队列的IL-6中位水平明显下降。在EXP队列中，报告了3起免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件（G1，n=1；G2，n=2）和1起临床肿瘤溶解综合征（CTLS）事件（G2）；均未导致停药。而在OPT队列中则未发生ICANS或CTLS。这些数据表明，艾可瑞妥单抗单药治疗的整体安全性良好，在C1中进行充分水合和使用地塞米松15 mg进行CRS预防能有效减轻CRS；同时，在OPT队列中采用经调整的SUD治疗方案后，免疫相关毒性明显改善，主要表现为CRS级别下降至G1，并且没有发生ICANS。

研究者说

Alexey Danilov教授：这项研究展示了艾可瑞妥单抗单药治疗令人鼓舞的疗效。在大约2年的中位随访后，ORR可达60%，CR率可达40%。这些结果是在一组高度难治的CLL患者中取得的，这些患者在接受过伊布替尼、泽布替尼和维奈克拉治疗后仍有进展，且其中2/3患者存在p53突变或17p缺失，既往的中位治疗线数为4，因此达到上述缓解率实属不易，令人欣喜。

在优化队列中，引入了一些额外的措施来降低CRS风险，包括充分的水合、地塞米松预处理和逐步增加剂量等。结果显示CRS的整体发生率有所降低，值得注意的是，大多数CRS病例仅为1级，在优化队列中未见ICANS病例，同时托珠单抗的使用也有所减少。总体而言，艾可瑞妥单抗在高度难治的CLL患者中展现了非常鼓舞人心的疗效，并且耐受性良好，没有患者因CRS而中断治疗。我们期待艾可瑞妥单抗未来在CLL及其他淋巴恶性肿瘤中的进一步结果，为患者带来新的治疗希望。

TK降解剂NX-5948^[4]：为BTKi和BCL2i双重耐药的R/R CLL患者提供了新的治疗希望

随着BTKi耐药突变在CLL中的日益增多，以及B细胞受体（BCR）信号可以通过与激酶无关的BTK支架功能进行传递，亟需一种具有不同于BTKi作用机制的创新治疗方案。NX-5948是一种新型口服小分子药物，能够借助cereblon E3连接酶复合物促进野生型及突变型BTK的泛素化，继⽽引发其蛋白酶体降解。在本次ASH大会上，来自美国威斯康星州布鲁克菲尔德威斯康星医学院的Nirav N. Shah教授报告了在R/R CLL患者中进行的NX-5948 Ⅰa/b期试验的最新结果，旨在为BTKi耐药的CLL患者提供一种全新作用机制的治疗选择。

NX-5948-301是一项Ⅰ期首次人体剂量递增试验，评估了NX-5948在R/R B细胞恶性肿瘤[包括CLL和非霍奇金淋巴瘤（NHL）]患者中的安全性、耐受性和临床活性。截至2024年6月10日，共有87例B细胞恶性肿瘤患者入组。在34例CLL患者队列中，中位年龄为68.0岁（范围：35~88岁），男性比例为64.7%，这些患者既往治疗的中位线数为4（范围：2~14）。既往治疗包括：97.1%的患者接受过BTKi治疗、23.5%的患者接受过匹妥布替尼治疗、91.2%的患者接受过BCL2i治疗、88.2%的患者接受过BTKi+BCL2i治疗、79.4%的患者接受过CIT、32.4%的患者接受过PI3K抑制剂（PI3Ki）治疗、5.9%的患者接受过CAR-T细胞治疗。在接受检测的31例患者中，基线时观察到以下突变：TP53突变（48.4%）、BTK突变（41.9%；其中包括C481S突变和非C481S突变各7例）、PLCG2突变（19.4%）、BCL2突变（16.1%）。

安全性方面，NX-5948在所有测试剂量下的耐受性良好，与之前报告的包括NHL在内的所有研究人群的安全性结果一致。在CLL中，安全性随访的中位持续时间为4.7个月（范围：0.7~17.0）。观察到1例因治疗期间不良事件（TEAE）导致停药的病例（5级肺栓塞，但与治疗无关），未发现剂量限制性毒性反应。最常见的TEAE为：紫癜/充血（44.1%，无≥3级不良事件）；血小板减少（23.5%，≥3级不良事件占2.9%）；瘀斑（29.4%，无≥3级不良事件）；疲劳（20.6%，无≥3级不良事件）；中性粒细胞减少（17.6%，≥3级不良事件占14.7%；且允许4级细胞减少的患者参与研究）；皮疹（23.5%，无≥3级不良事件，SAE占2.9%）；头痛（23.5%，无≥3级不良事件）。无新发心房颤动/扑动或高血压。这些数据表明，NX-5948在Ⅰ期剂量递增试验中表现出良好的耐受性，即使在R/R CLL患者中也未观察到剂量限制性毒性，常见的不良事件大多为轻度，在特别关注的心血管事件方面，未出现新的安全性信号。随着研究持续进行或剂量增加，也未观察到有临床意义的安全性变化。这些结果初步证实了NX-5948的安全性。
疗效方面，在30例可评估的CLL患者中，ORR为76.7%。最佳总体缓解为：20例患者达部分缓解（PR），3例患者达伴有淋巴细胞增高的PR（PR-L），5例患者疾病稳定（SD），2例患者疾病进展（PD）。NX-5948-301治疗后，患者通常能够迅速达到缓解，大多数（18/23）患者在首次（8周）扫描时已显现缓解；截至数据截止日期，22例患者的缓解状态仍持续。此外，29/34例患者仍在接受治疗，其中5例患者的治疗周期超过了12个周期（1个周期=28天），1例患者的治疗周期超过了18个周期。随着治疗时间的延长，疗效逐渐改善：有5例患者的缓解状态由SD转为PR或PR-L，部分患者则在第二次评估时就已转为PR或PR-L。

此外，在中枢神经系统受累及其他具有难治性疾病相关特征的患者中，也观察到了缓解（PR、PR-L），包括：既往接受过BCL2i/BTKi治疗的患者（19例PR/PR-L和5例SD/26）、既往接受过匹妥布替尼治疗的患者（4例PR/PR-L和3例SD/7）、TP53突变的患者（9例PR/PR-L和3例SD/13）和BTK突变的患者（8例PR/PR-L和4例SD/12）。另外，cBTKi耐药突变C481S和ncBTKi耐药突变L528W、T474I和V416L/M的患者，以及PLCG2基因突变的患者也出现了缓解（3例PR/PR-L和2例SD/6）。这些数据显示，在既往接受过大量治疗的CLL患者中，使用NX-5948观察到快速且持久的临床缓解，且随着时间的推移缓解率逐步提升。在一些具有不良预后或BTKi耐药相关遗传特征的患者中，也观察到令人鼓舞的缓解率。在PLCG2突变的患者中观察到的缓解结果，进一步支持了NX-5948通过破坏BTK信号复合体的机制，更广泛地靶向BTK下游的致癌通路。

研究者说

Nirav N. Shah教授：NX5948是一种新型BTK降解剂，通过独特的作用机制导致BTK的蛋白酶体降解，这一发现对于治疗BTKi和BCL2i双重耐药的CLL患者尤为重要，因为这部分患者在目前条件下的治疗选择是非常有限的，急需寻找适当的后续治疗方案。本次大会上公布的数据，聚焦于R/R CLL患者，这些患者几乎全部在治疗前接受过cBTKi，部分患者还曾接受ncBTKi治疗，约80%的患者有BCL2i暴露或双重耐药，因此均为高度耐药的群体。

其中，40%的患者存在BTK突变，40%有TP53突变，还有患者存在PLCG2突变。幸运的是，这些患者接受NX5948治疗时的安全性状况良好。3级或以上毒性反应的发生率较低。尽管中性粒细胞减少症和其他血细胞减少症依然常见，但考虑到研究中允许有血细胞减少的患者参与，因此血细胞减少与疾病本身的关系也需考量。另外有趣的是，进一步的研究显示，NX5948能够有效降解野生型和突变型BTK。在流式细胞术检测中，无论是C481、L528、T481还是T474突变，均观察到外周血BTK的显著降解。在疗效评估方面，8周的ORR为76%，而在经过16周的评估中，ORR提高至84%，这表明随着时间的推移及缓解程度的加深，一些患者将有可能持续改善并达到完全缓解。

在疗效持续时间方面，这是一项仍在进行中的Ⅰ期临床试验，患者的中位治疗时间仅为4个月。因此需要继续随访以确保患者能够保持持续的缓解。此外，最早入组的一些患者已经接受治疗超过1年时间，期待通过对这一部分患者的持续随访，观察到缓解的长期效果。总之，这项临床试验展示了新型BTK降解剂NX5948在既往接受过大量治疗的CLL患者中令人鼓舞的临床疗效和安全性特征。研究结果表明，无论BTK或PLCG2突变存在与否，在CLL患者中均观察到显著且逐渐加深的临床缓解，甚至在具有高危特征的患者（如TP53突变和中枢神经系统受累患者）中亦出现缓解。尽管需要对整个研究队列继续进行随访，但初步数据已相当令人振奋。目前的Ⅰb阶段剂量扩展研究正在进行中，期待未来能有更多更新的证据。

总结

对于CLL患者，在接受了CIT、新药或两者联合之后，通常需要二线或后续治疗。鉴于新药的疗效较好，不建议对R/R CLL重复使用CIT。如果既往仅接受过CIT，可以选择cBTKi或BCL2i，如果接受过一种新药治疗后出现疾病进展，一般建议选择其他类别的新药作为后续治疗。然而，也存在一些例外情况，例如对初始cBTKi不耐受的患者可以尝试其他cBTKi，或在既往仅使用过有限期联合治疗（如Ven-抗CD20单抗）的患者中再次尝试相同的联合治疗^[1]。此外，小分子药物、抗体以及T细胞导向疗法的研究也在R/R CLL中不断开展。目前，R/R CLL患者已能够获得多种有效的治疗选择，并且这些方案的安全性都是可控的。

展望未来，随着新疗法的不断涌现，CLL的管理面临在最佳治疗时机和有效治疗顺序方面的新挑战^[1]。这不仅需要科研及医疗工作者对患者的疾病特征有更深入的理解，还需要精确把握治疗的个性化与精准化。我们期待这些进展能为CLL患者带来更多治疗希望，也为临床医生提供更多治疗手段，以期实现更好的治疗效果并提高患者的生活质量。

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