靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)中具有较为可观的疗效。因为担心加剧CAR-T细胞相关的潜在神经毒性(NT)，评估CAR-T细胞治疗NHL的临床试验在很大程度上排除了原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者。然而，静脉注射的靶向CD19 CAR-T细胞在脑脊液(CSF)中是可以检测到的，这表明CAR-T细胞可以从外周扩散到CNS，并发挥抗淋巴瘤的活性。CD19 CAR-T细胞治疗NHL的试验越来越多地纳入了继发性中枢神经系统淋巴瘤的患者，一些报告已经证明了用CD19 CAR-T细胞治疗继发性中枢神经系统淋巴瘤患者的可行性。还有一份报告描述了1例PCNSL患者接受了CD19 CAR和CD70 CAR-T细胞的联合治疗。然而，还没有报告表明在没有系统性淋巴瘤的情况下，静脉注射的CD19 CAR-T细胞是否可以进入CNS。

在此，研究者报告了正在进行的I期临床试验用CD19 CAR-T细胞治疗PCNSL(n=5)亚组患者的结果，证明了CD19 CAR-T细胞疗法在PCNSL患者中的安全性和可行性。

研究方法

入组标准包括患有复发性、进展性或难治性的CD19+ NHL或慢性淋巴细胞白血病(CLL)的成人患者。本分析仅描述入组时患有PCNSL的NHL患者。患者在接受CD19 CAR-T细胞之前，接受了基于氟达拉滨/环磷酰胺的淋巴细胞清除化疗方案。检测了两个剂量水平(DLs)：DL1=2×108 CAR+细胞，DL2=6×108 CAR+细胞。所有患者都接受了左乙拉西坦的癫痫预防治疗。在CAR-T细胞输注后的第28天，通过正电子发射断层扫描和脑部磁共振成像(MRI)扫描评估最初的疾病反应，MRI上增强的病变完全消失被视为完全缓解(CR)。

出现2级细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(NT)的患者可由主治医生决定接受托珠单抗或地塞米松治疗。5例患者中的4例在第0天通过中心管采血进行相关检测，然后在CAR-T细胞输注后每周进行一次。1例患者在CAR-T细胞输注后，拒绝了的所有试验相关研究。5例患者中的1例在3个时间点收集CSF。通过流式细胞仪和/或定量聚合酶链反应评估血液和CSF中的CAR-T细胞和淋巴瘤细胞，以估计慢病毒载体转基因拷贝数。

研究结果

截至2020年10月，Tanya Siddiqi等人已经用CD19 CAR-T细胞治疗了5例PCNSL患者(表1)。中位年龄为49岁(范围，42-53)，所有患者均为女性。既往治疗的中位数为5(范围，2-12)。3例患者以DL1接受了CD19 CAR-T细胞，2例患者以DL2接受了CD19 CAR-T细胞。

所有患者在CD19 CAR-T细胞输注后都出现了≥1级的CRS和NT(表1)，最高级别的CRS为2级，最高级别的NT为3级。5例患者中有2例患者接受了托珠单抗和地塞米松治疗。2例患者都表现出2级CRS;1例患者还有3级NT，另一例患者有1级NT。其余3例患者不需要对CRS或NT进行治疗。所有3例患者都有1级CRS，而2例患者有1级NT，1例有2级NT。最高等级的毒性(3级NT)表现为持续3天的头痛，从CAR-T细胞输注后第5天开始，严重的疼痛限制自理时间≥1天;该患者还同时出现了发烧和蜂窝组织炎。毒性反应是可逆的和可接受的，没有发生与治疗有关的死亡。

表1

CAR-T细胞输注后第28天进行初步疾病反应评估时，根据影像学检查，5例患者中有3例(60%;90%CI，19-92%)实现了CR，2例患者疾病稳定(SD)。在CR患者中，1例在第273天出现进展，1例在第43天进行维持治疗，1例在第520天仍在随访(没有维持治疗)。

在最后一次评估时，5例患者中有4例存活，1例患者失访。CAR-T细胞输注后28天内从5例患者中的4例采集的血液通过流式细胞仪(图1A)和定量聚合酶链反应(图1B)显示CAR-T细胞扩增，以及CD19+ B细胞或系统性淋巴瘤消失(图1C)。从1例患者收集的CSF通过流式细胞仪检测发现CAR-T细胞，表明尽管没有系统性淋巴瘤，但静脉注射的CAR-T细胞可以输送到CSF(图1D)。在1例CR患者的图像系列中(图1E)，观察到CAR-T细胞输注前的病变在输注后28天内消失。

图1

研究结论

虽然研究队列较小，但初步的数据表明，使用CD19 CAR-T细胞治疗PCNSL是安全和可行的。静脉注射的CD19 CAR-T细胞可以在不受并发的系统性淋巴瘤刺激的情况下向外扩张并进入中枢神经系统，这与Bishop等人报告的CD19 CAR-T细胞产品tisagenlecleucel在输注时对无病患者的扩增是一致的。