慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是一种免疫相关性疾病，是异基因造血干细胞移植后的常见并发症，特征为炎症和纤维化。糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂(CNI)是一线治疗，然而，由于糖皮质激素长期用药毒性及疗效不持久，50%-60%的患者需要二线治疗。但二线治疗尚无标准的优选治疗方案，cGVHD临床治疗存在亟待解决的未满足需求。

甲磺酸贝舒地尔是一种高选择性和强效的ROCK2抑制剂，具有抗炎和抗纤维化双重作用。KD025-208研究和KD025-213(ROCKstar)研究是该药物研发过程中两项里程碑式的研究，充分证明了甲磺酸贝舒地尔对糖皮质激素难治的cGVHD的疗效和安全性，使其有望成为二线治疗的优选用药。KD025-208研究对甲磺酸贝舒地尔用于治疗cGVHD进行了剂量探索，为后续研究的剂量选择提供了依据[J Clin Oncol. 2021 Jun 10;39(17):1888-1898.];在KD025-213研究中，中位随访14个月，甲磺酸贝舒地尔200mg QD和200mg BID的ORR分别为74%和77%，且带来的缓解是持久并具有临床意义的[Blood. 2021 Dec 2;138(22):2278-2289.]。因此，美国食品和药品监督管理局(FDA)给予优先审评资格并最终批准该药用于治疗≥12岁的既往接受过≥2线系统性治疗失败后的cGVHD患者，推荐剂量为200mg QD。

甲磺酸贝舒地尔在中国cGVHD患者中进行的首个关键临床试验，首次证实了甲磺酸贝舒地尔在中国糖皮质激素治疗失败的患者中的有效性和安全性，也促使甲磺酸贝舒地尔于2023年8月获国家药品监督管理局(NMPA)的批准，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上cGVHD患者。

该研究为多中心、单臂、开放标签Ⅱ期研究，评估了在中国接受过至少一线系统治疗的cGVHD患者中口服甲磺酸贝舒地尔(200mg QD，连续28天为一周期)的有效性、安全性和药代动力学。主要终点为总缓解率(ORR)，次要终点包括缓解持续时间(DOR)、应答时间(TTR)、Lee症状量表(LSS)评分变化、器官缓解率、糖皮质激素剂量变化、CNI剂量变化、无失败生存期(FFS)、至下一线治疗的时间(TTNT)、总生存期(OS)和安全性。

患者基线

研究共纳入30例患者，既往中位治疗线数3线，13例(43.3%)患者既往接受了4线治疗，23例(76.7%)患者在入组本研究之前对最后一线系统性治疗难治。患者中位受累器官数4个，重度cGVHD占比66.7%。研究所入组的患者代表了临床上难以管理的cGVHD患者群体。患者的基线人口统计学和cGVHD疾病特征如表1所示。

表1.患者基线特征

研究结果

疗效

中位随访时间为12.9个月(范围1.7-18.4)。主要疗效终点ORR达73.3%，且无论cGVHD的严重程度、受累器官数量、既往治疗线数、既往接受伊布替尼或芦可替尼治疗，所有亚组分析均显示接近或超过70%的ORR(图1)。在mITT人群中各器官的缓解率不同(图2 )，所有受累器官均可实现CR。

图1.mITT人群中ORR亚组分析的森林图

图2.mITT人群中不同器官应答率

中位TTR为4.3周，应答者的中位DOR未达到。中位FFS、TTNT、OS均未达到，在6个月和12个月时分别为73%和56%、77%和63%、97%和87%(见表2)。

表2.mITT人群次要终点结果汇总

在mITT人群中，50.0%的患者观察到有临床意义的症状改善(LSS较基线降低≥7分)，即使是无应答者，也有37.5%的患者自报临床症状改善。LSS改善的中位持续时间为16周，33.3%的患者在连续两次随访中报告临床改善。

所有30例患者在入组时均使用稳定剂量的糖皮质激素，17例(56.7%)患者减少了糖皮质激素的剂量，其中8例在研究期间停用糖皮质激素≥28天。糖皮质激素剂量中位降低33.3%，对激素治疗有应答者比无应答者减少激素剂量的比例更高(63.6% vs 37.5%)。在入组时同时接受CNI治疗的患者(n=20)中，7例(35.0%)患者减少了剂量，3例(15.0%)停用CNI。

安全性

大多数治疗期间不良事件(TEAEs)为轻至中度，11例(36.7%)出现≥3级的不良事件(AEs)，最常见的≥3级TEAEs是肺炎(n=5，16.7%)(见表3)。据报道，1例患者(3.3%)出现巨细胞病毒感染，但可能与甲磺酸贝舒地尔用药无关。

表3.不良事件汇总

*SAE：严重不良事件

药代动力学

对研究中12例患者进行了血液采样，给药后血药浓度迅速增加，2-4小时达高峰，24小时后逐渐下降。首次甲磺酸贝舒地尔200mg每日一次给药后，中位Tmax为2.5小时(范围1.4-5.8)，平均T1/2为3.8小时，平均Cmax为4284.6ng/mL，平均AUC0-t22347.5h*ng/mL，平均AUC0-inf22844.5h*ng/mL。多次给药后的平均血药浓度一时间曲线与第一次给药时相似。连续给药28天后，也没有蓄积。

研究讨论及结论

本项Ⅱ期研究是首个甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD中国患者的临床试验，主要疗效终点ORR为73.3%(95%CI: 54.1-87.7%)，这与西方人群的结果高度一致。当cGVHD累及某些器官，如肺(引起闭塞性细支气管炎综合征)或出现纤维化时，可能是难治性的，但研究中所有受累器官均可观察到缓解。研究纳入的患者中，三分之二(66.7%)为重度cGVHD，超过半数(53.3%)患者至少有4个器官受累，90%既往接受了至少2线治疗，但所有亚组的ORR与总体ORR一致，证明甲磺酸贝舒地尔作为二线治疗的疗效在中国人群中有临床意义。无论应答或非应答，甲磺酸贝舒地尔治疗均可见LSS肺部评分具有临床意义的改善，而且带来糖皮质激素或CNI减量甚至停药，从而提高cGVHD患者的生活质量。

甲磺酸贝舒地尔的耐受性良好，大多数TEAE在严重程度上为轻中度，与早期研究相比，没有新的安全信号。治疗使大部分患者减少了糖皮质激素或CNI的使用，也改善了整体安全性。停药率(5例，16.7%)和药物减量发生率(1例，3.3%)低，这意味着患者可以维持长时间治疗，以实现或维持有临床意义的治疗结果。

本研究证明了甲磺酸贝舒地尔在中国糖皮质激素治疗失败的cGVHD患者中的有效性和安全性。鉴于目前我国没有标准的cGVHD二线治疗方案，甲磺酸贝舒地尔的获批成为一种有价值的治疗选择，可以填补未满足的医疗需求。