2023年第65届ASH年会于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，会议云集国际知名血液肿瘤专家，公布了最顶尖的血液学领域研究摘要。其中奥雷巴替尼在白血病领域的多项研究亮相，向全世界展示了中国原研创新药的疗效和潜力。2021年11月，奥雷巴替尼(商品名：耐立克)首次在国内获批，用于任何酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T3151突变的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓系白血病(CML)慢性期(CP)或加速期(AP)的成年患者，为无药可用的T315I突变患者解了燃眉之急。今年11月，奥雷巴替尼再次获批新适应症，用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者，意味着奥雷巴替尼能够助力更多CML患者生存获益。

值此盛会，医脉通有幸邀请到中国医学科学院血液病医院弓晓媛教授，为我们深度解读奥雷巴替尼在成人Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)领域相关的ASH前沿进展，分享团队开展的“奥雷巴替尼联合维奈克拉和低强度化疗治疗新诊断的Ph+ ALL患者：一项II期临床试验的早期结果”，助力血液领域蓬勃发展。

靶向药物进展助力改善B细胞ALL患者疗效及生存

弓晓媛 教授

成人ALL根据细胞起源主要分成两大类：B细胞型和T细胞型。在成人患者中，10个患者大约有7个是B细胞来源，另外3个左右是T细胞来源，T细胞型在成人ALL中占比相对较低。

近几年，成人B细胞型ALL领域进展非常迅速，患者疗效有了大幅提高，这得益于一些小分子靶向药物和靶向免疫治疗的进展。很多患者尤其是一些老年、不适合移植的患者，通过加入现有的一些靶向药物和免疫治疗药物，比既往成人ALL的疗效提升了不少。

三代TKI奥雷巴替尼克服T315I突变耐药，改善血管毒性，更具安全优势

弓晓媛 教授

目前，Ph+ALL的一线治疗手段是以TKI药物为主。在TKI药物的基础上可以联合一些标准化疗或强化疗方案;对于年龄偏大或体能状态不好的患者也可以联合一些减低剂量化疗方案;对于有一定经济条件的患者也可以在TKI药物的基础上联合一些免疫治疗，比如国内目前已上市的CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗等药物;对于有合适供者的患者，如果前期取得比较好的分子学反应，患者又相对年轻且移植相关并发症较少，也可以在获得CR1后推荐患者进行allo-HSCT，或者根据患者比较早期的分子学反应推荐其进行自体造血干细胞移植(ASCT)。无论哪种治疗方式，所有Ph+ALL患者诊断后都需要始终使用TKI药物治疗，不论联合化疗、联合免疫治疗、进行allo-HSCT或ASCT，TKI药物都是不可或缺的基础药物。

国内市场上现有一、二、三代TKI药物。对于一代TKI药物如伊马替尼，大家都比较熟悉，并且这类药物在成人ALL领域的具有非常多的应用经验，使用年代也最为久远。但一、二代TKI药物的主要问题是在使用过程中患者可能会出现耐药突变，比如BCR-ABL激酶区突变中最常见的T315I突变。目前，T315I突变患者使用一、二代TKI药物无效。在这种情况下，只有三代药物可以克服T315I突变。对于TKI的推荐使用原则，国际上仍认为三代相较于一、二代具有更强大的酪氨酸激酶抑制作用，且可以克服许多耐药突变。很多临床研究数据也提示在治疗过程中三代TKI比一、二代可能更具有治疗优势。

国外已经上市的三代TKI药物Ponatinib(国内未上市)令人担忧的主要是血管毒性，上市后因为出现较多心血管事件，被美国食品药品监督管理局(FDA)给予相应的黑框警告[1]。亚盛医药研发的奥雷巴替尼，是国内目前唯一获批上市的三代药物。在慢粒患者I期临床研究中，发现其心血管毒性发生率较低，只有不到2%患者在治疗过程中出现心血管毒性。所以相较于国外已经上市的Ponatinib，目前奥雷巴替尼的药物安全性可能还更具优势。

目前，Ph+ALL领域中三代TKI药物的应用经验可能最多一年左右，还需要更长时间的随访数据来证实其在成人Ph+ALL一线治疗领域整体的疗效和安全性。从目前整体随访数据来看，相较于一、二代TKI，三代TKI具有更强的治疗优势，能使更多患者在早期达到更深的分子学反应。目前来看，三代TKI的安全性也非常好，合并使用一些化疗方案或其他减低剂量的化疗方案，都能取得相对较好的治疗效果。

低强度化疗/无免疫治疗，奥雷巴替尼四药联合方案取得高CMR率

弓晓媛 教授

我们中心去年开展了一项奥雷巴替尼联合维奈克拉和低强度化疗治疗成人新诊断Ph+ALL患者的临床研究。这项研究在ASH会议投稿时仅入组约30例患者，到现在为止已经入组了近50例患者，在ASH会议上报道的患者例数达到45例。

诱导治疗方案由四个药物组成：奥雷巴替尼、维奈克拉、泼尼松、长春新碱，其中只有长春新碱需要静脉注射，其他三个药物都是口服药物。因此，这种治疗方案非常简单，患者输入液体也较少。

诱导治疗方案已经入组了近50例患者，所有患者在一个周期治疗后均达到了形态学缓解。通过PCR检测出诱导治疗后约50%患者达到完全分子学反应(CMR)。这种四药方案完全可以在门诊进行，治疗三个周期后，62%左右患者达到CMR，其余30%患者达到主要分子学反应(MMR)。总体90%以上患者都可以取得MMR及以上的治疗反应。与既往一、二代TKI时代联合标准化疗或强化疗方案相比，整体疗效更优。可以看出，这种治疗方案没有太多细胞毒性药物，因此使用起来不仅简单，也没有明显的骨髓抑制，并且并发症较少，尤其对于老年患者以及不能耐受标准化疗的患者，这种四药方案非常安全且疗效可靠，与既往以一、二代TKI治疗药物为基础的治疗方案相比，分子学反应提高了很多。

前期以三个周期治疗为主要观察终点，达到了比较理想的疗效。后续治疗方案取决于早期分子学反应以及有无合适供者，可继续选择化疗联合TKI药物，也可选择免疫治疗联合TKI药物，同时也可根据供受者情况选择ASCT或allo-HSCT。另外，与既往数据相比，该方案在治疗过程中对血制品的需求和整体的抗感染治疗都明显下降。不良反应主要以1-2级为主，如转氨酶升高、胆红素升高，严重3-4级不良反应发生率非常低的。通过这项前瞻性临床研究，我们得出维奈克拉联合奥雷巴替尼、联合低强度化疗，对于成人初诊Ph+ALL患者非常安全且有效。

该方案与当今国际上最先进的一些药物治疗方案相比，分子学反应可能相对略低，但此方案在低强度化疗、无免疫治疗的基础上3个月CMR率达到62.2%，已是目前在此前提下取得的最优分子学反应结果。后续我们可能还要进行方案调整，以提高整体分子学反应率。对于Ph+ALL患者，分子学反应率是非常重要的指标。早期达到深度CMR患者可能会有较好的长期生存。另外，对于部分不能进行allo-HSCT、年龄偏大的患者，也可以在早期达到分子学反应的前提下，推荐患者行ASCT作为后续强化巩固治疗方案，使患者达到最好的疗效。

2023 ASH原文速递

奥雷巴替尼联合维奈克拉和低强度化疗治疗新诊断Ph+ALL患者：一项II期临床试验的早期结果[2]

研究背景

奥雷巴替尼(HQP1351)是一种新型第三代TKI。奥雷巴替尼与维奈克拉联合疗法在复发/难治性Ph+ALL患者中具有高缓解率特性。然而，基于这两种药物的治疗方案在一线治疗中的有效性和安全性仍然未知。

研究设计

这是一项单臂II期研究(NCT05594784)，纳入了≥14岁的新诊断Ph+ALL患者。要求患者ECOG PS评分≤2且具有良好的器官功能。CML-AP或CML-BP患者被排除在外。

药物方案如下，每28天重复一次周期。

➤第1周期：维奈克拉(100 mg d1、200 mg d2、400 mg d3-28)、奥雷巴替尼(40 mg，QOD，d1-28)，长春新碱1.4 mg/m2(d1、8、15、22，最大剂量2 mg)和泼尼松(60 mg/m2，d1-14;40 mg/m2，d15-28)。

➤第2-3周期：维奈克拉(400 mg，d1-7)，奥雷巴替尼(QOD，d1-28),泼尼松(60 mg/m2，d1-7)，以门诊治疗的形式进行。第1周期获得CMR的患者，奥雷巴替尼的剂量从40mg(QOD)调整为30mg(QOD)。

常规鞘内注射三联药物(甲氨蝶呤10 mg、阿糖胞苷50 mg和地塞米松10 mg)以防止中枢神经系统(CNS)受累。根据患者3个月时分子学反应和供体的可用性确定后续治疗选择，包括auto-SCT、allo-SCT、化疗+奥雷巴替尼、Blinatumomab+奥雷巴替尼，使用奥雷巴替尼维持治疗至少2年。

研究主要终点是3个月时的CMR率。CMR定义为灵敏度为0.001%的RT-PCR检测不到的BCR::ABL1转录本。MMR定义为BCR::ABL1转录本减少超过3log。

基线情况

从2022年8月至2023年7月，共纳入45例患者。所有患者均完成了3个周期治疗，并可评估主要终点。数据截止日期为2023年10月30日，中位随访时间为8个月。患者的中位年龄为42岁(范围：19-74岁)，男性占48.9%，女性占51.1%。31例(68.9%)患者表达p190转录本，14例(31.1%)患者表达p210转录本。BCR::ABL1的中位表达水平为90.3%(范围：25.9%-175.4%)。

疗效数据

所有患者均达到CR/CRi。

➤第1周期结束时分别有53.3%、28.9%、17.8%患者达到CMR、MMR、低于MMR的反应。

➤第2周期结束时分别有60.0%、35.6%、4.4%患者达到CMR、MMR、低于MMR的反应。

➤第3周期结束时分别有62.2%、31.1%、6.7%患者达到CMR、MMR、低于MMR的反应。

16例患者接受auto-SCT(1例死亡)，8例患者接受allo-SCT，5例患者接受Blinatumomab+奥雷巴替尼，16例患者接受化疗+奥雷巴替尼。40例(88.9%)患者在治疗过程中获得CMR。

中位随访8个月(范围：3-14个月)时，无复发患者，中位OS/EFS未达到。

安全性数据

该方案耐受性良好且安全。大多数副作用为1-2级。与强化疗联合TKI治疗的既往数据相比，输血需求和感染发生率显著下降。

1-3个治疗周期期间，22.2%患者发生3级粒缺伴发热，2.2%患者发生3级冠状动脉狭窄，无患者发生脑血管缺血。

结论

奥雷巴替尼和维奈克拉联合低强度化疗是新诊断Ph+ALL患者安全有效的治疗方案。在低强度化疗或者无免疫治疗的情况下，该方案可获得100%CR/CRi率，无早期死亡，诱导后CMR率达53.3%，3个月时CMR率高达62.2%。仅1例患者因冠状动脉狭窄停药。