对于初治套细胞淋巴瘤(MCL)老年患者，通常采用化学免疫治疗方案，例如苯达莫司汀-利妥昔单抗(BR)、R-CHOP或VR-CAP。BR方案已成为目前常用的一线治疗方案。相较于R-CHOP方案，单独采用BR方案治疗患者的无进展生存期(PFS)更长(35个月 vs 22个月)，且安全性更好。此外，有两项独立的观察性研究结果显示，BR方案治疗后采用利妥昔单抗(R)维持治疗，可显著改善患者的PFS。

    伊布替尼(Ibr)是一种口服BTK抑制剂(BTKi)，它改变了复发/难治性(R/R)MCL患者的治疗，在第一次复发的MCL患者中疗效良好。一项Ib期研究表明，Ibr+BR方案在一线MCL患者中具有活性。基于此，来自美国的Michael L. Wang等学者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、III期SHINE研究，旨在探究Ibr+BR方案和R维持治疗作为MCL老年患者一线治疗的疗效。该研究入选了2022 ASCO的口头报告部分，由Michael Wang教授在美国芝加哥时间6月3日进行现场汇报。

研究方法

    在2013年5月至2014年11月期间，来自183个地点的患者入组，年龄≥65岁。研究采用简化的MIPI评分对患者进行危险分层。患者按照1:1的比例随机分为Ibr组(每天口服560mg Ibr)和安慰剂(Pbo)组，除了给予Ibr和Pbo，两组患者均接受6个周期的B(90mg/m2)和R(375mg/m2)。达到客观缓解的患者接受R维持治疗，每8周给药一次，最多给予12次额外剂量。给予Ibr和Pbo直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究者评估的主要终点为PFS。具体治疗方案见图1。

图1

研究结果

     数据截止日期为2021年6月30日。523例患者随机分配至Ibr组(n=261)和Pbo组(n=262)。中位年龄为71岁(范围：65-87岁)，65.6%的患者为低/中危，8.6%患者为母细胞样/多形性。Ibr组最终有259例患者接受治疗，Pbo组最终有260例患者接受治疗。Ibr组中，209例患者接受了6个周期的BR方案治疗，206例患者接受了≥1剂的R维持治疗，Ibr持续时间为24.1个月(范围：0.2-95.2个月);Pbo组中，215例患者接受了6个周期的BR方案治疗，210例患者接受了≥1剂的R维持治疗，Pbo持续时间为34.1个月(范围：0.0-97.5个月);患者具体处置情况和治疗暴露情况见图2，基线特征见表1。初步分析时，中位随访时间为84.7个月。当相较于Pbo组，Ibr组PFS显著改善，主要终点达到(HR 0.75，单侧P=0.011)。

图2

表1

    相较于Pbo组，Ibr组中位PFS显著改善(80.6个月 vs 52.9个月)，见图3。与Pbo+BR方案和R维持方案相比，Ibr+BR方案和R维持方案将MCL患者疾病进展或死亡风险降低25%，且中位PFS显著改善(6.7年 vs 4.4年)。此外，研究者还对高危组亚群的PFS进行了分析，结果表明，在母细胞样/多形性和TP53突变MCL患者中，相较于Pbo组，Ibr组患者中位PFS更优(25.6个月 vs 10.3个月和28.8 vs 11.0个月)。

Ibr组最佳总缓解率(ORR)为89.7%(部分缓解[PR]率为24.1%，完全缓解[CR]率为65.5%)，Pbo组最佳ORR为88.5%(PR率为30.9%，CR率为57.6%)(图4)。相较于Pbo组，Ibr组至下次治疗时间更长(P<0.001)(图5)。Ibr组有52例患者(19.9%)接受了二线抗淋巴瘤治疗，其中6例患者(11.5%)接受BTKi治疗。Pbo组中有106例患者(40.5%)接受了二线抗淋巴瘤治疗，其中41例患者(38.7%)接受BTKi治疗。

图3

图4

图5

    Ibr组和Pbo组患者常见的治疗期间出现的不良事件(TEAE)(≥20%)均为中性粒细胞减少(图6)。Ibr组和Pbo组3/4级TEAE发生率分别为81.5%和77.3%。与BTKi相关的临床关注的TEAE一般不导致治疗受限。在整个研究期间，出现了第二原发肿瘤(包括皮肤癌)(Ibr组：21%，Pbo组：19%)。Ibr组中2例患者出现骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)，Pbo组中3例患者出现MDS/AML。在TEAE期间，Ibr组有3例患者因COVID-19死亡，在TEAE结束后，Pbo组有2例患者因COVID-19死亡。最常见的5级TEAE为感染(Ibr组：9例，Pbo组：5例)。Ibr组有3例患者有5级心脏疾病，Pbo组中有5例。

图6

研究结论

    SHINE研究是伊布替尼联合标准化学免疫治疗在初治MCL患者的一项III期研究。研究结果表明，与标准化学免疫疗法相比，Ibr联合BR方案和R维持治疗显著改善了患者的PFS，中位PFS为6.7年。安全性概况与个别药物的已知概况一致。