第31届国际血栓与止血大会（2023 ISTH）已于2023年6月24-28日在加拿大蒙特利尔召开。ISTH旨在传递出凝血疾病领域的最新学术进展，以更好的造福罹患出凝血相关疾病的患者。

血友病是一种X染色体连锁的隐形遗传性出血性疾病，临床上主要分为血友病A（凝血因子VIII缺乏）和血友病B（凝血因子IX缺乏），可表现为关节、肌肉、内脏或深部组织的自发性或轻微外伤后的难治性出血。

血友病的治疗历经百余年，最初仅能输注全血或血浆等血液成分进行治疗，而后凝血因子浓缩物问世，血友病患者的临床结局获得明显改善。随着治疗药物的不断研发，血友病患者也有了新的治疗目标，即让患者回归正常生活，拥有和非血友病人群相同的生活质量^[1,2]。

血友病A治疗之旅

血友病治疗变迁之——长效凝血因子

迄今为止，血友病最有效的治疗方法仍是凝血因子的替代治疗^[3]。目前在中国，替代治疗仍使用标准半衰期的凝血因子，这类凝血因子半衰期与内源性凝血因子类似，往往需要频繁的静脉注射，注射负担重，使得患者依从性差，自我降低输注频率，导致出血风险增加。长效凝血因子通过不同技术延缓药物代谢或消除过程，以延长药物半衰期，使得患者能在更长的时间内维持更高的凝血因子水平，同时减少给药频率，提高依从性，患者的临床结局及生活质量均获得了改善^[4,5]。

2023 ISTH中报道了两项研究，比较标准半衰期FVIII（SHL-FVIII）和长效FVIII（EHL-FVIII）用于血友病A预防治疗的疗效，以评估EHL-FVIII对血友病A患者的获益。

来自系统性综述报道的EHL-FVIII较SHL-FVIII的获益

一项报道为系统性综述^[6]，最终共纳入23篇研究，分析结果显示EHL-FVIII用于血友病A患者可降低年化出血率、年化自发出血率和年化关节出血率。

来自真实世界报道的EHL-FVIII较SHL-FVIII的获益

而另一项报道则来自于真实世界^[7]，研究者对使用EHL-FⅧ的血友病A患者进行了长达12个月的观察性研究，与既往SHL-FVIII预防治疗下的给药频率、年凝血因子用量、谷浓度、年化出血率、零出血患者比例进行比较。该研究共纳入48例血友病A患者，结果显示EHL-FVIII相比既往使用的SHL-FVIII，因子谷浓度提高，年化出血率降低，零出血患者比例升高。

同时EHL-FVIII还可延长输注间隔，年凝血因子用量也减少。

血友病治疗变迁之——非因子治疗

尽管长效凝血因子可解决部分血友病患者治疗中的需求，但凝血因子的治疗仍面临挑战，如凝血因子抑制物、频繁静脉穿刺等。非因子药物的问世有效解决了上述问题，这类药物均为皮下注射，大多半衰期较长，可每周甚至每月给药一次^[8]。

此类药物大致可分为双特异性抗体及再平衡制剂。双特异性抗体通过模拟FVIII功能达到止血效果，再平衡制剂则通过下调血友病患者的抗凝途径，达到促凝和抗凝的“再平衡”^[9]。

TFPI：组织因子途径抑制物; APC：活化蛋白C; AT, 抗凝血酶

Mim8是一种新一代FVIII模拟物，有较强的FIXa蛋白水解活性，活化FX的能力更强。Mim8主要与损伤部位的FIX和FX结合，同循环中游离的FIX和FX结合力较低，因此使用较安全。2023 ISTH中报道了一项关于Mim8凝血酶生成试验的研究，以观察Mim8药代动力学/药效学特点。

血友病患者从Emicizumab转换为Mim8，预计凝血酶生成增加

该研究通过体外凝血酶生成试验，预测在血友病A患者中从Emicizumab直接转换为Mim8的凝血酶生成变化及止血活性^[10]。

研究结果显示，直接从Emicizumab转换为Mim8后，可快速建立更高的止血活性水平，且不超过正常范围。

对1例体重70 kg的典型血友病A患者进行PK/PD模型模拟（在Emicizumab 1.5 mg/kg每周一次[QW]或6 mg/kg每4周一次[Q4W]稳态给药期间），直接转换为固定剂量的Mim8 9 mg QW或46 mg QM；转换发生在第0天

A)血浆浓度的QW PK模型；B)描述预期总凝血酶峰值高度的QW PD模型；C)血浆浓度的Q4W PK模型；D)描述预期总凝血酶峰值高度的Q4W PD模型。

注：MIm8尚未在中国获批上市。

小结

近年来血友病治疗得到了迅猛的发展，患者的治疗目标也随之逐步提高。目前在中国，标准半衰期凝血因子的替代治疗仍是血友病治疗的主旋律。随着长效凝血因子、非因子等新药的可及，中国的血友病患者也将获益于更佳的治疗方式，我们也期待在未来，中国血友病患者可以拥有更精彩的人生！