第一、2023年版R/R AML诊疗指南纳入更多循证医学证据,尤其是国内相关单位的研究进展,更加契合国内临床诊治情况及未尽之需;第二、2023年版R/R AML诊疗指南将FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂等靶向药物纳入R/R AML挽救治疗一线选择,突出靶向药物的临床获益及地位,指导临床治疗方案的选择;第三、2023年版R/R AML诊疗指南强调了临床试验在R/R AML治疗中的意义,建议符合条件的R/R AML患者首选参加临床试验,进一步规范了R/R AML治疗流程1。
精准治疗的基石是准确的预后分层。2023年版R/R AML诊疗指南指出,AML复发后生存率低的相关因素主要为持续缓解时间较短、诊断时检出预后不良核型或不良基因、年龄较大、既往造血干细胞移植治疗史、体能状态差、共病存在等。对于R/R AML患者应再次进行细胞遗传学和分子遗传学异常的评估,以明确是否存在或新出现某些特殊染色体异常、基因突变或融合基因,为再次治疗方案选择提供帮助1。
FLT3-内部串联重复(ITD)突变为AML患者常见突变2,3。与未发生突变的患者相比,FLT3-ITD突变患者完全缓解(CR)持续时间短、复发率高、总生存期(OS)短4,5,因此,FLT3-ITD突变检测至关重要。目前,常见的FLT3-ITD突变检测方法包括聚合酶链反应(PCR)和二代基因测序(NGS)6。值得注意的是,由于FLT3野生型等位基因的干扰,标准PCR的测定灵敏度可能较低,但NGS检测可能出现假阴性,需搭载能识别ITD的算法。此外,在AML克隆演化中,FLT3突变可在疾病复发和进展中获得或丢失,因此,FLT3突变需随时间推移而重新检测7。
既往对于R/R AML治疗,临床医生往往侧重强调某一种治疗策略,而非分层、分阶段治疗,但在临床实践中,R/R AML患者通常无法通过单纯一种治疗策略而获得长期生存。因此,在R/R AML患者接受靶向治疗达缓解后,临床医生需根据患者体能状态等因素选择HSCT,以提高患者长期生存率,进一步提升患者临床治疗获益,促进患者达到治愈。
FLT3蛋白是一种在正常造血祖细胞中表达的受体酪氨酸激酶,FLT3突变约占成人AML的30%,与患者不良预后相关8。FLT3抑制剂的出现,改善了FLT3突变R/R AML患者预后。日本一项FLT3抑制剂吉瑞替尼上市后监测研究中期结果显示,随访时间6个月,接受吉瑞替尼治疗的FLT3突变R/R AML患者复合完全缓解(CRc)率达62.7%,6个月OS率达77.7%9。
异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)蛋白是参与线粒体三羧酸循环的管家酶,IDH1突变可通过产生2-HG损害细胞分化所需的组蛋白去甲基化。2023年欧洲血液学年会(EHA)公布研究显示,IDH1突变R/R AML患者接受IDH1抑制剂艾伏尼布治疗后,31.8%的患者达CR/CR伴部分血液学缓解(CRh),35.1%的患者中位缓解持续时间(DOR)>12个月10。
靶向药物的迅速发展改变了R/R AML诊疗思维,基于现有治疗药物进行药物组合方案的优化尝试成为精准治疗时代下热点探索方向,对此,2023年版R/R AML诊疗指南指出,若R/R AML患者检测到FLT3突变,可使用针对特异性靶点的靶向药物(如吉瑞替尼)±去甲基化药物治疗,如对于FLT3-ITD突变患者,可选择吉瑞替尼联合阿扎胞苷或地西他滨治疗(证据等级1a);若患者接受强化疗方案,可在化疗基础上联用靶向药物,缓解率可达40%-70%1。
FLT3突变可导致FLT3受体酪氨酸激酶的自身磷酸化,增强激活酪氨酸激酶活性,抑制白血病细胞的凋亡机制,促进AML发生发展7,11。
FLT3抑制剂的出现为FLT3突变AML患者带来曙光。目前,FLT3抑制剂可分为两代:第一代FLT3抑制剂为广谱、多激酶抑制剂,对FLT3特异性较低,容易产生脱靶效应;第二代FLT3抑制剂,如吉瑞替尼,可有效且特异性靶向FLT3,脱靶效应较少。
需要强调的是,FLT3突变可以在疾病复发和进展中获得或丢失,因此,无论AML患者初治时是否发生FLT3突变,诊断为R/R AML后都要重新进行FLT3突变检测;此外,有研究显示,FLT3抑制剂对无FLT3突变的AML患者同样有效12,提示FLT3抑制剂治疗AML的作用机制及临床获益有待进一步探索,未来或可为AML患者带来更多福音。
FLT3抑制剂吉瑞替尼疗效出色,单药治疗FLT3突变R/R AML获益优于挽救性化疗,且和去甲基化药物或其他靶向药物有协同效应,可在FLT3突变R/R AML患者中诱导更早、更深、更持久的缓解。
本项多中心、回顾性研究,纳入33例接受吉瑞替尼为基础方案治疗的、既往≥1线治疗失败的成人FLT3突变R/R AML患者,评估吉瑞替尼+去甲基化药物(G+HMA)/维奈克拉(G+VEN)及吉瑞替尼+去甲基化药物+维奈克拉(G+HMA+VEN)的疗效和安全性。结果显示13:
疗效:中位随访224.0天,48.5%的患者达CRc,69.7%的患者达改良CRc(mCRc),中位OS为353.0天,中位DOR为159.0天。亚组分析显示,与G+HMA组相比,G+HMA+VEN组的CRc率和mCRc率较高(CRc率:66.7% vs 18.2%,p=0.030;mCRc率:88.9% vs 45.5%,p=0.033),中位OS显著延长(NR vs 160.0天,p=0.012),同时,与G+VEN组相比,G+HMA+VEN组中位DOR显著延长(NR vs 77.0天,p=0.040),此外,G+HMA+VEN组中4例患者达缓解后接受allo-HSCT,与未接受allo-HSCT的患者相比,接受allo-HSCT的患者中位DOR显著延长(p=0.034)。
安全性:常见的3/4级不良事件(AE)为血细胞减少、发热性中性粒细胞减少和肺部感染,三组间无显著差异。
该研究表明,G+HMA+VEN联合方案在FLT3突变R/R AML患者中疗效良好,或可作为移植桥接治疗方案。
对R/R AML发病机制认识的深入、靶向药物的发展及联合应用的探索,将助力改善R/R AML患者的治疗结局。此外,HSCT是R/R AML患者目前唯一的潜在治愈方案,而随着嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法和双靶点抗体治疗等免疫治疗的出现及发展,部分患者或将通过免疫治疗即可实现治愈,而无需接受HSCT。相信未来,在分层治疗、联合治疗的模式下,R/R AML患者的生存终将得到明显改善。