急性髓系白血病(AML)是高度异质性的血液系统恶性肿瘤，患者预后较差。随着对于AML致病机理的研究不断深入，基因分层对于疾病预后的重要作用开始逐渐受到重视。其中FLT3基因突变是AML患者最常见的遗传改变之一，突变频率可达30%，且与患者预后不良密切相关，目前仍是AML治疗领域的难题。

马军教授：到现在为止，化疗一直是白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤的一线治疗方法。早在1979年创造的3+7方案已经成为了AML治疗的金标准。但是AML患者中老年病例众多，而对于60岁以上的老年患者，身体无法耐受大剂量化疗，生存期极差。因此对于低毒性的靶向治疗药物需求开始逐渐增加。

从2010年开始，研究者开始寻找新的AML治疗靶点，目前针对FLT3和IDH1/2等重要靶点，临床已有相应的靶向治疗药物可用，使得AML治疗的不利局面得到显著改善。其中二代FLT3抑制剂吉瑞替尼的出现，对于FLT3阳性AML这一棘手难题提供了新的治疗选择。临床试验发现，吉瑞替尼相较于挽救化疗，可显著提高FLT3突变AML患者生存期(5.6个月 vs 9.3个月)，表明其在FLT3突变AML领域具有巨大应用价值。

除了靶向治疗以外，单抗、双抗和CAR-T治疗也已经在AML治疗领域崭露头角，为AML患者的生存延续提供了更多可能。而未来，以基因分层为基础的个体化精准治疗是AML治疗的必经之路，希望越来越多的靶向药物、单抗、双抗、ADC和细胞药物可以早日进入临床，来挽救众多身体状况不佳的老年患者，延长他们的生命。

马军教授：在AML领域，基因分层对于患者预后非常重要，美国、英国和欧洲都已经基于基因分层的重要地位更新了相应的临床指南。因此，CSCO也在2023年版的《恶性血液病诊疗指南》中强调了基因分型、核型、蛋白，包括一些克隆对于AML患者预后的重要性。通过高通量测序技术，临床医生可以精准预测疾病预后，从而指导药物选择，为患者带来更好的生存获益。因此新版CSCO指南也把高通量测序对于AML预后的重要性进行了再次升级。

对于AML的靶向治疗，指南也进行了新的探索，比如对于复发难治AML，指南推荐联合BCL2抑制剂和强化治疗，也可以使用BCL2抑制剂联合阿扎胞苷或去甲基化药物治疗，除此之外，IDH1抑制剂或FLT3抑制剂联合新的靶向药物也是一种可行的治疗方案。

但是为了达到治愈AML的临床目标，造血干细胞移植依然是重要的治疗手段。一项纳入了521例AML患者的回顾性研究发现，接受异基因造血干细胞移植患者5年无复发生存率显著高于未移植患者(47% vs 14%)。并且研究发现，对于80岁以上的老年患者，只要身体条件允许，接受造血干细胞移植后依然可以获益。这些证据充分证明了造血干细胞移植在AML领域的应用价值，因此新版CSCO指南也把异基因移植的推荐等级由三级推到了二级。

马军教授：FLT3的基因突变在AML发生率大约18%-30%，并且老年患者居多，呈现高负荷状态。对于初诊患者，常规化疗虽然可以使病情得到缓解，但是缓解较难持续，容易复发。对于此类患者，指南建议应积极参加临床试验，如果无法参与临床试验，患者可以采用FLT3抑制剂单药或者联合其他药物治疗。目前临床已经应用的FLT3抑制剂包括第一代和第二代制剂，例如吉瑞替尼、索拉非尼、米哚妥林等。对于60岁以上的UNFIT患者，指南推荐诱导治疗阶段采用BCL2抑制剂联合阿扎胞苷/地西他滨，其中阿扎胞苷效果最好。对于60岁以下患者在造血干细胞移植后的巩固治疗，建议选择FLT3抑制剂吉瑞替尼来进行维持，以获得更高的无进展生存期，甚至达到治愈的目的。

复发难治FLT3突变的AML患者预后差，接受挽救化疗后的生存期不超过半年。难治的原因主要是肿瘤细胞对于化疗药物产生耐药，因此对于此类患者，需要利用新药物组成新的治疗方案，而FLT3抑制剂是其中的重要组成。目前临床常用的FLT3抑制剂包括吉瑞替尼和索拉非尼，其中吉瑞替尼的应用更加广泛。吉瑞替尼Ⅲ期临床研究发现，对于复发难治FLT3突变AML患者，吉瑞替尼治疗的复合缓解率可以达到54.3%，并且骨髓抑制、肝损伤包括出血事件发生比较少。对于FLT3-ITD突变患者，可以采用阿扎胞苷/地西他滨联合FLT3抑制剂治疗，获得缓解和最小残留病阴性状态后进行造血干细胞移植，移植后再用FLT3抑制剂继续巩固和维持治疗，从而获得长期生存乃至临床治愈。

对于FLT3突变AML，靶向药物多药联合治疗可能是比较有前景的探索方向。2023年EHA大会上的一项研究，为了探讨阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合方案在新诊断FLT3突变AML患者中的疗效，共纳入30例老年患者。经过28天的治疗后，27例(90%)患者获得完全缓解(CR),2例(6%)达到CR伴血液学不完全恢复(CRi)，1例(4%)达到形态学无白血病状态，总体复合缓解率高达100%。

马军教授：吉瑞替尼在中国的应用时间已经超过3年，已经有数千人通过吉瑞替尼的治疗病情得到缓解，生命得以延长。吉瑞替尼是一款二代FLT3抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-TKD 2种不同的突变具有抑制作用。相较于其他只能抑制一种FLT3突变的药物，它的应用空间更大。另外，吉瑞替尼还可以抑制与FLT3抑制剂耐药有关的酪氨酸激酶AXL，从而降低耐药性的发生。

吉瑞替尼的国际III期临床试验已经展现了良好的疗效。近期，由金洁教授团队所开展的吉瑞替尼联合方案治疗成人FLT3突变复发难治AML的中国回顾性研究也已经发表，研究着重分析了吉瑞替尼联合去甲基化药物、维奈克拉的疗效和安全性。结果显示：中位随访224.0天，48.5%的患者达复合完全缓解(CRc)，69.7%的患者达改良CRc(mCRc)。

吉瑞替尼进入中国以前，国内FLT3突变AML缺乏有效的治疗药物。为了获得吉瑞替尼，患者只能选择加入临床试验或者在香港自费购买药物，这对于患者是极大的负担。如今吉瑞替尼已经顺利进入中国，并且获批进入医保，这不仅丰富了我国AML患者的治疗选择，使患者获得了更佳的疾病缓解和长期生存，也推动着更多的靶向治疗药物的研发和临床试验进行，这对于我国AML的治疗具有重大意义。