慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年人群。随着对疾病研究和认识的深入，近年来其治疗手段逐渐丰富，使CLL的治疗取得较大进展，包括BTK抑制剂（BTKi）在内的新型药物已成为CLL患者的标准治疗，其中新一代BTKi泽布替尼，在既往研究中表现出良好的疗效和可控的安全性。2024 CSCO淋巴瘤指南于2024年4月27日正式公布，初治CLL领域迎来重要更新，泽布替尼成为唯一I级推荐的BTKi。

领航一线：泽布替尼成为初治CLL唯一I级推荐的BTKi

相较于2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南，新版指南对于有治疗指征的初治CLL患者，无论是否伴del（17p）/TP53基因突变、是否存在严重伴随疾病、年龄状态或CIRS评分如何，均将泽布替尼单药列为I级推荐¹（图1），而伊布替尼、阿可替尼±奥妥珠单抗和维奈克拉+奥妥珠单抗均不再继续作为I级推荐。

 图1. 初治CLL治疗推荐

本次淋巴瘤指南更新主要有下列循证依据：SEQUOIA研究²对比了新一代BTKi泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在初治CLL患者中疗效的III期临床研究，结果证实无论初治患者是否伴del（17p），泽布替尼均可带来无进展生存期（PFS）获益。研究纳入590例CLL患者，其中111例患者伴del（17p）。中位随访26.2个月，泽布替尼组和BR组均未达到中位PFS。相较于BR组，泽布替尼组PFS率明显更高（85.5% vs 69.5%，HR 0.42，95%CI 0.28-0.63，双侧P<0.0001)（图2）。伴del（17p）患者在中位随访24个月时，PFS率为88.9%（95%CI 81.3-93.6）。经研究者评估总缓解率（ORR）为96.4%（95%CI 91.0-99.0)。

图2. 泽布替尼组和BR组PFS曲线

中位随访43.7个月时的数据显示，泽布替尼组较BR组中位PFS更长（未达到 vs 42.2个月，HR 0.30），即使是伴del（17p）患者也可通过泽布替尼单药治疗获得良好的PFS（42个月PFS率高达79.4%）³。

ALPINE研究⁴证实了泽布替尼是新一代BTKi唯一头对头对比伊布替尼获得PFS优效性的研究，且在中位3年的随访中得到了验证。该研究纳入652例复发或难治性CLL患者，中位随访36.3个月时，泽布替尼较伊布替尼的PFS获益持续存在（HR 0.67，P=0.002）（图3），36个月的PFS率也更高（65.8% vs 54.3%）。相较于伊布替尼，泽布替尼的ORR更高（85.0% vs 74.8%，双侧P=0.001）。

图3. ALPINE研究中研究者评估的PFS（意向治疗分析人群）

安全护航：泽布替尼安全性可控，心血管AE发生率低

目前BTKi的长期治疗是CLL当前主要治疗方式之一，因此密切监测患者的安全性情况至关重要。一代BTKi常见的不良事件（AE）包括关节疼痛、出血、高血压、心律失常等。若出现上述AE，可能导致药物减量或治疗终止，进而影响患者获益。有研究⁵显示，接受伊布替尼治疗的患者药物不良反应（ADR）发生率为80.2%，≥3级ADR发生率为29.9%。因此，2024版CSCO淋巴瘤指南将伊布替尼调整为II级推荐。

ALPINE研究⁴的安全性数据显示，与伊布替尼相比，长期随访发现泽布替尼因心脏毒性导致的停药率更低（4.6% vs 0.6%），治疗后心房颤动和心房扑动总体发生率也更低（6.2% vs 16.0%，P<0.001），且未观察到因心脏疾病引起的5级AE。

此外，2023 V1 CLL/SLL NCCN指南⁶更新显示，基于毒副作用的考量，在CLL/SLL的全线治疗中将伊布替尼由优先推荐转为其他推荐，并建议在用药前严格评估患者的心血管功能。