原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种局限于大脑、脊髓、脑脊液或眼睛的罕见非霍奇金淋巴瘤。PCNSL的总发病率为每年0.4/100000，但70岁以上的人群的PCNSL发病率高达每年4/100000。PCNSL患者会出现影响行为、人格与认知的亚急性神经系统损害，其磁共振成像(MRI)检查多提示大脑深部结构存在孤立或多灶性病变。大多数PCNSL的组织学亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤。与其他解剖部位弥漫大B细胞淋巴瘤患者相比，PCNSL患者预后较差，许多PCNSL患者一线接受甲氨蝶呤联合化疗的方案后会出现复发。

PCNSL与其他原发性脑部恶性肿瘤、神经脱髓鞘疾病和缺血性脑中风的鉴别诊断存在一定的挑战性。PCNSL的诊断基于组织学标准和免疫组织化学检测，依赖患者脑脊液细胞学和流式细胞术的检测结果，并应排除CNS外淋巴瘤的存在。循环肿瘤DNA(ctDNA)检测在PCNSL诊断中处于何种地位?美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Christian Grommes教授讨论了ctDNA检测在PCNSL诊断和疾病监测中的意义。

二代测序技术——癌症个性化深度测序分析(CAPP-seq)和定相富集变异测序分析(PhasED-seq)能够检测PCNSL患者血浆和脑脊液中的ctDNA。一项研究探索了这两个测序技术在来自67例PCNSL患者的65个肿瘤样本、119个血浆样本和29个脑脊液样本中的检测效果。大部分PCNSL患者在确诊时脑脊液和血浆中都能检测到ctDNA。但是，在先前的检测方法中，血浆ctDNA的检测效力不如脑脊液。对于特定基因突变的检测，ctDNA测序结果表明B细胞受体信号通路成员较易发生突变，特别是MYD88和CD79B，这与先前的研究结果一致。

该研究还报道了与脑脊液和血浆ctDNA检测结果相关的临床变量：较大的肿瘤体积与较高的血浆ctDNA水平相关;肿瘤位置在脑室周围的脑脊液ctDNA浓度显著更高;血浆ctDNA水平与患者年龄或体能状态之间没有相关性;皮质类固醇的使用不影响血浆中位ctDNA浓度。PCNSL患者确诊时血浆ctDNA的检测结果阳性与疾病早期进展和早期死亡的风险增加相关，82%确诊时血浆ctDNA阳性患者在治疗后的第一年内出现疾病进展，78%的病例在2年内死亡。研究者连续检测了28例一线治疗的患者血浆，以评估血浆ctDNA是否能作为微小残留疾病(MRD)的标志物。一线治疗后血浆ctDNA阳性的PCNSL患者会出现疾病进展，且治疗后血浆ctDNA阴性患者的无病生存期更长。

先前研究表明脑脊液中的MYD88L265P突变检测可能有助于PCNSL的诊断。但迄今为止，基因检测尚未纳入PCNSL的常规诊断流程，只有临床参数，主要是患者年龄和体能状态，用于PCNSL临床试验的预测模型和危险分层。对于PCNSL治疗后MRD的监测，该研究结果表明脑脊液中ctDNA的清除与复发/难治性PCNSL患者的持续缓解相关。

ctDNA检测应用于PCNSL患者的临床实践还需要哪些工作?首先，该研究结果需在更大的PCNSL患者群体中得到验证。其次，明确血浆与脑脊液ctDNA检测的灵敏度和特异性差异也十分重要;当在临床上脑脊液收集存在不安全因素时，血浆ctDNA检测的可行性与可靠性将特别重要。最后，缩短基因组检测周转时间也十分重要，PCNSL延迟治疗可能会导致较差的临床结局。

二代测序技术检测循环肿瘤DNA的研究打开了PCNSL基因组分析的大门，该检测方法不仅能改善PCNSL的诊断与监测，还能加速针对PCNSL精准医疗的开发。