套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞淋巴瘤亚类，由于其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征而广受关注。随着临床探索的不断深入，MCL的生物学行为、诊断标准、治疗原则等均已较成熟，其治疗正从完全依赖免疫化疗向靶向药物单药或联合用药的治疗模式转变。近期，第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9日在美国圣地亚哥（San Diego）正式召开，诚邀圣路易斯华盛顿大学医学院Brad Kahl教授接受采访，分享MCL治疗领域的前沿进展。

Brad Kahl教授

近几年，MCL治疗取得显著的进展。传统的MCL治疗主要依赖化疗和免疫化疗，其中，年轻MCL患者通常采取诱导治疗或大剂量阿糖胞苷，并接受自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗以及利妥昔单抗维持治疗。直至2022年的ASH会议上TRIANGLE研究数据公布¹，研究显示，在传统的治疗方案中加入BTKi可改善患者结局，且无需进行ASCT。期待该临床研究的最终结果能够改变年轻MCL患者的标准治疗策略，推动目前诊疗的进一步革新。

老年MCL患者的标准治疗方案为苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR），持续6个周期，随后接受利妥昔单抗进行维持治疗。目前已有研究探索了BTKi的加入对这部分患者的生存是否带来改善。2022年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表了III期SHINE研究的临床结果²，研究显示BTKi联合BR后利妥昔单抗维持治疗对比安慰剂联合BR后利妥昔单抗维持治疗可显著改善患者的中位无进展生存期（PFS），但该方案耐受性不佳，因感染和其他原因导致的死亡人数增加，在总生存期（OS）方面未观察到显著差异。因此，目前尚未确定在老年MCL患者的治疗中加入BTKi的可行性。

然而相较第一代BTKi伊布替尼，目前新一代BTKi，如阿可替尼和泽布替尼在安全性方面有所改善，且目前已经展开了相关的临床探索，结果将在未来1-2年内将公布。

TP53突变与免疫化疗的不良预后相关，因此探索新的治疗策略对于提高患者生存率至关重要。在既往的研究中，BOVen联合疗法联合方案展现了亮眼的疗效和耐受性，客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率均较高。今年的ASH会议上公布的一项II期研究评估了泽布替尼、抗CD20单抗和维奈克拉的联合疗法（BOVen）作为TP53突变MCL患者的一线治疗方案的疗效和安全性³。在该研究中，入组了25例患者，中位随访时间为16.1个月。最佳总缓解率（ORR）为95%（24/25），其中88%（22/25）达到完全缓解（CR）。1年PFS率和OS率分别为84%（95% CI：71%，100%）和96%（95% CI：89%，100%）。16个月PFS率和OS率分别为75%（95% CI：60%，95%）和87%（95% CI：75%，100%）。年龄小于65岁的患者（n=9）16个月的PFS率和OS率均为100%。7例患者完成了24个治疗周期。其中，71%（5/7例）患者达到CR且MRD阴性（停止治疗），29%（2/7例）患者达到CR且MRD阳性（继续治疗）。该研究表明，在未经治疗的TP53突变MCL患者中，BOVen治疗方案可带来较高的缓解率和MRD阴性率，为这类患者提供了新的治疗选择。

另一项全球随机III期临床试验SYMPATICO研究同样备受关注⁴，该研究旨在比较伊布替尼与伊布替尼+维奈克拉对于复发MCL患者的疗效。试验结果显示，联合应用维奈克拉对比伊布替尼单药治疗，PFS具有显著提升。该研究结果有望改写复发性MCL的标准治疗方式，从BTKi单药治疗转变为BTKi和BCL-2抑制剂的联合的治疗模式。这两项研究为MCL患者的治疗提供了新的治疗前景，值得未来深入研究和应用，以进一步提高患者的生存率和生活质量。

BTKi治疗MCL已有约10年的历史，首个BTKi伊布替尼虽具有良好的疗效，但由于脱靶效应，会引发高血压和房颤（AF）等不良事件（AE）。随后，奥布替尼、泽布替尼以及阿可替尼等BTKi相继问世，丰富了当前的临床治疗选择。此外，当前的MCL的主要探索方向是将BTKi纳入一线治疗模式，但是目前仍需要更多临床证据支持。第三代非共价BTKiPirtobrutinib，理论上具备优于其他非共价BTKi的特性，Pirtobrutinib的相关全球试验正在进行中，在未来两年内有望看到Pirtobrutinib的疗效数据。

总结

近年来在MCL治疗中，靶向药物单药或联合治疗模式逐渐占据主导地位。无论是年轻患者或是老年患者，BTKi均带来了治疗模式的改变，与第一代BTKi相比，新一代BTKi在安全性方面有所改善，为未来的临床治疗提供了更多的选择。其中，泽布替尼联合疗法在TP53突变患者中表现出了良好的缓解率和生存获益，为这类高危患者带来了新的治疗曙光。期待随着研究的不断开展，未来更新一代BTKi以及更多有效的联合方案能够进一步提高患者的生存率和生活质量。