【通用名称】 注射用卡瑞利珠单抗

【商品名称】 艾瑞卡

【英文名称】 Camrelizumab for Injection

【汉语拼音】 Zhu She Yong Ka Rui Li Zhu Dan Kang

成份：

活性成份：卡瑞利珠单抗（人源化抗PD-1单克隆抗体）。
辅料：α,α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。

所属类别：

化药及生物制品 >> 治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的药物

化药及生物制品 >> 治疗肝细胞癌(HCC)治疗药物

适应症：

1. 本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。
2. 本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。
本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。
3. 本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
4. 本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。
5. 本品用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。
6. 本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

规格：

200mg/瓶。

用法用量：

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。
推荐剂量
▪ 经典型霍奇金淋巴瘤、食管鳞癌、鼻咽癌（单药治疗）：200mg/次，静脉注射每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
▪ 晚期肝细胞癌：3mg/kg，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
▪ 晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌：200mg/次，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
▪ 局部复发或转移性鼻咽癌：200mg/次，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少30分钟后再给予化疗。另请参见化疗药物给药的处方信息（参见【临床试验】）。
有可能观察到非典型反应（例如最初3月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，医生可基于对患者总体临床获益的判断，考虑是否继续应用本品治疗，直至证实疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。

表1本品推荐的治疗调整方案




特殊人群
肝功能不全 适用于非肝细胞癌患者：轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用，尚未确定本品在重度肝损害患者中的安全性和有效性，不推荐使用。
适用于肝细胞癌患者：轻度、中度肝功能不全患者无需调整剂量，尚未确定本品在重度肝损害患者中的安全性和有效性，医生应充分评估患者的获益风险决定是否使用。
肾功能不全
目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下使用本品，不需调整剂量。
儿童人群
尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。
老年人群
年龄≥65岁患者无需调整剂量。
给药方法
本品应由专业卫生人员进行给药操作，采用无菌技术进行复溶和稀释。输注宜在30-60分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。
使用、处理与处置的特别说明：
本品不含防腐剂，配制时应注意采用无菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5mL灭菌注射用水复溶，复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面，而应将其沿瓶壁缓慢加入，并缓慢涡旋使其溶解，静置至泡沫消退，切勿剧烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取5mL复溶后药液转移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化钠注射液（0.9%）的输液袋中，并经由内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2μm过滤器的输液管进行静脉输注。
本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下，贮存不超过6小时（包含输注时间）；在冷藏（2-8℃）条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。

不良反应：

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与卡瑞利珠单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于10项共计1181例患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗的临床研究，数据截止至2020年5月28日。涵盖的肿瘤类型包括：食管鳞癌（22.9%）、非小细胞肺癌（22.8%）、鼻咽癌（21.4%）、肝细胞癌（18.8%）、经典型霍奇金淋巴瘤（6.4%）、黑色素瘤（3.0%）、胃癌（2.3%）以及结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）、乳腺癌、肠癌、食管腺癌、膀胱癌、胆管癌、肺内分泌肿瘤、宫颈癌、食管小细胞癌（均<1%）。上述研究中接受卡瑞利珠单抗每2周给药1次200mg（790例）、1mg/kg（13例）、3mg/kg（121例）、10mg/kg（12例）、60mg（24例）、400mg（24例）及单药每3周给药1次3mg/kg（108例）、200mg（89例）。卡瑞利珠单抗中位给药时间3.78个月（范围：0.5- 39.1个月），37.8%的患者接受卡瑞利珠单抗治疗≥6个月，20.1%的患者接受卡瑞利珠单抗治疗≥12个月。
接受卡瑞利珠单抗治疗的1181例患者中所有级别的不良反应发生率为94.2%，下文以及表2所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。最常见的卡瑞利珠单抗不良反应是：反应性毛细血管增生症（78.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（20.3%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（18.5%）、甲状腺功能减退（17.8%）、乏力（15.6%）、贫血（15.0%）、蛋白尿（11.9%）、发热（10.9%）和白细胞减少症（10.4%）。单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为1级或2级，最常见的≥3级不良反应是：贫血（4.1%）、低钠血症（3.0%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（3.0%）、AST升高（2.8%）、血胆红素升高（2.6%）和结合胆红素升高（2.2%）。
卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性数据分别来自两项研究的339例患者，其中1项研究为SHR-1210-III-303-NSCLC临床研究：截止2020年05月28日，共计有205例患者接受了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗。卡瑞利珠单抗均采用固定剂量200mg，每3周1次（q3w）。卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂的中位治疗时间是34.0周（范围：0.1-104.6周）。另一项研究为SHR-1210-III-308研究，截止至2020年6月15日，共计134例患者接受了卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗。卡瑞利珠单抗均采用固定剂量200mg，每3周1次（q3w）。卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨的中位治疗时间是33.2周（范围：0.1-79.1周）。
接受卡瑞利珠单抗联合化疗的339例患者中所有级别的不良反应发生率为99.7%，下文以及表2所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应，与卡瑞利珠单抗联合化疗治疗中任何一个药物相关，均判断为药物相关的不良反应。最常见的不良反应是：白细胞减少症（83.8%）、贫血（83.2%）、中性粒细胞减少症（82.9%）、反应性毛细血管增生症（67.6%）、血小板减少症（61.7%）、恶心（49.6%）、AST升高（44.2%）、食欲下降（44.0%）、ALT升高（42.8%）、乏力（41.6%）、呕吐（34.8%）、便秘（31.0%）、皮疹（22.1%）、甲状腺功能减退（22.1%）、血肌酐升高（16.8%）、淋巴细胞减少症（15.6%）、瘙痒症（14.5%）、低钠血症（13.9%）、感觉减退（13.0%）、腹泻（12.4%）、GGT升高（12.1%）、发热（12.1%）、低钾血症（11.8%）、低白蛋白血症（11.2%）、血胆红素升高（10.6%）和水肿（10.3%）。最常见的≥3级不良反应包括：中性粒细胞减少症（49.9%）、白细胞减少症（38.9%）、贫血（28.0%）、血小板减少症（26.8%）、淋巴细胞减少症（10.0%）、ALT升高（4.4%）、肺部感染（4.1%）、低钠血症（4.1%）、低钾血症（4.1%）、呕吐（3.2%）、乏力（2.9%）、AST升高（2.7%）、GGT升高（2.4%）、恶心（2.1%）和高血压（2.1%）。
不良反应汇总表
表2列出了卡瑞利珠单抗在临床研究中以单药治疗或与化疗联合治疗中观察到的或上市后使用报告的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100 至< 1/10），偶见（≥1/1,000 至<1/100），罕见（≥1/10,000 至<1/1,000），十分罕见（<1/10,000），以及未知（无法从已获得的数据估算发生频率）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

表2接受卡瑞利珠单抗治疗的患者的不良反应*






a.上呼吸道感染（上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻炎、支气管炎、喉部炎症）
b.尿路感染（尿路感染、尿频）
c.皮肤软组织感染（软组织感染、丹毒、甲沟炎、皮肤感染、痈、指（趾）炎）
d.局部炎症（附睾炎、局部炎症、鼻窦炎、流行性腮腺炎、乳突炎）
e.输液相关反应（输液反应、超敏反应、过敏反应）
f.甲状腺功能检查异常（血促甲状腺激素升高、血促甲状腺激素降低、游离三碘甲状腺原氨酸降低、游离甲状腺素降低、游离甲状腺素升高、甲状腺功能检查异常、甲状腺球蛋白降低、三碘甲状腺原氨酸减低、甲状腺球蛋白升
高、游离三碘甲状腺原氨酸升高、甲状腺激素降低、甲状腺素升高、甲状腺激素类升高、游离三碘甲状腺原氨酸异常）
g.甲状腺炎（抗甲状腺抗体阳性、甲状腺炎）
h.垂体激素检查异常（血催乳素升高、血卵泡刺激素增高、血促皮质激素减少、血促黄体生成素升高、血生长激素升高、血促皮质激素升高、血促黄体生成素降低、血卵泡刺激素减低）
i.肾上腺皮质激素检查异常（皮质醇增加、血睾酮降低、皮质醇降低、雌二醇减少、血睾酮升高）
j.食欲下降（食欲下降、消化不良）
k.低蛋白血症（低白蛋白血症、低蛋白血症）
l.糖尿病（糖尿病、类固醇糖尿病）
m.感觉障碍（感觉减退、感觉障碍、感觉缺失、口腔感觉减退）
n.肌无力综合征（肌无力、重症肌无力、上睑下垂）
o.外周神经病变（外周神经病变、神经痛、神经毒性、三叉神经疾病）
p.心动过速（窦性心动过速、心悸、房性心动过速、心动过速、室上性心动过速）
q.心律不齐（室性期外收缩、心律不齐、室上性期外收缩、窦性心律不齐、房颤）
r.心肌酶谱检查异常（血肌酸磷酸激酶升高、血肌红蛋白升高、肌钙蛋白升高、血肌酸磷酸激酶 MB 升高）
s.肺炎（肺炎、间质性肺疾病、免疫介导性肺炎、自体免疫性肺部疾病）
t.胸部不适（胸部不适、胸痛）
u. 呼吸急促（呼吸急促、急性呼吸窘迫综合征）
v.腹痛（腹痛、上腹不适）
w.口腔黏膜炎（口腔黏膜炎、嘴唇溃疡形成）
x.牙龈牙周疾病（齿龈出血、齿龈炎、牙疼、牙龈疾病、牙龈瘤、牙周炎）
y.结直肠炎（结肠炎、结直肠炎、直肠炎）
z.消化道出血（便血、胃肠出血、上消化道出血、下消化道出血）
aa.功能性胃肠紊乱（功能性胃肠紊乱、胃排空障碍）
bb.口咽不适（口咽不适、咽部炎症）
cc.消化道溃疡（消化道溃疡、胃溃疡）
dd.血胆红素升高（血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高）
ee.免疫相关性肝炎（肝功能异常、免疫相关性肝炎）
ff.皮疹（皮疹、斑丘疹、带状疱疹、皮肤剥脱、丘疹、斑疹、脓疱疹、药疹、水疱、疱疹病毒感染、脂膜炎、血疱）
gg.瘙痒（瘙痒症、荨麻疹）
hh.白癜风（色素沉着障碍、白癜风、皮肤色素减退、皮肤色素脱失）
ii.皮炎（皮炎、过敏性皮炎、痤疮样皮炎、龟头包皮炎、剥脱性皮炎）
jj.皮下出血（瘀点、皮下出血）
kk.红斑（红斑、多形性红斑）
ll.肌肉骨骼疼痛（关节痛、背痛、肢体疼痛、肌痛、肌肉骨骼不适、肌肉骨骼疼痛、骨痛、肌痉挛、颈痛、胸部肌肉骨骼疼痛、颌骨疼痛）
mm.关节炎（关节炎、关节病）
nn.肾炎（肾肌酐清除率降低、肾衰、肾病综合征）
oo.水肿（水肿、眼睑浮肿、眼肿）
pp.疼痛（喉部疼痛、疼痛、口咽疼痛、淋巴结疼痛、面部不适、切口位置疼痛、喉部不适、口腔疼痛、皮肤疼痛、胸背疼痛）
qq.乙型肝炎DNA检测阳性（乙型肝炎DNA检测阳性、病毒性肝炎）
rr.其他实验室检查异常（血尿素升高、红细胞减少症、白细胞增多症、中性粒细胞增多、血小板增多症、总胆汁酸增加、α-羟丁酸脱氢酶升高、C反应蛋白升高、嗜酸粒细胞增多症、单核细胞增多症、嗜酸粒细胞减少症、血葡
萄糖降低、脑利尿钠肽升高、脑钠肽激素原增加、血胆红素降低、前白蛋白降低、血清铁蛋白升高、血小板压积减少、降钙素原减少、亮氨酸氨基肽酶升高、性激素分泌异常、血免疫球蛋白降低、总蛋白升高、CD8淋巴细胞百分率增高、T-淋巴细胞计数升高、β2微球蛋白升高、碱中毒、降钙素原增高、淋巴细胞计数升高、嗜碱性粒细胞增多症、血胆碱酯酶降低、血胆碱酯酶升高、血叶酸升高、孕激素升高、胱抑素C升高）
ss.其他电解质紊乱（低氯血症、低钙血症、低镁血症、高钾血症、高钙血症、血铁降低、高镁血症、电解质失调、高钠血症、高氯血症）
tt.其他尿常规检查异常（尿白细胞阳性、尿糖检出、尿中尿胆原增加、色素尿、尿胆红素升高、尿晶体检出、尿酮体存在、尿比重升高、尿亚硝酸盐检出）
uu.凝血功能检查异常（血纤维蛋白原升高、纤维蛋白D-二聚体升高、活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间延长、凝血试验异常、血纤维蛋白原降低、抗凝血酶Ⅲ抗体减少、纤维蛋白降解物升高）
vv.其他心电图检查异常（心电图T波异常、起搏点游走、心电图ST段异常、心电图ST-T段异常、心电图T波波幅降低、右束支阻滞、QRS轴异常、心电图示低电压、心电图异常

特定不良反应描述
本品的特定不良反应来自于上述的10项临床研究中1181例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者和339例接受卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的患者的汇总安全性信息，共计1520例。以下信息汇总了本品的反应性毛细血管增生症和免疫相关性不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见【注意事项】。

反应性毛细血管增生症
在接受本品治疗的患者中，共1157例（76.1%）发生反应性毛细血管增生症，其中1级为934例（61.4%），2级为208例（13.7%），3级为15例（1.0%）。接受卡瑞利珠单抗治疗后，所有反应性毛细血管增生症均发生在体表，其中 5.0%（76/1520）伴发于口腔、1.6%（25/1520）伴发于鼻腔粘膜、0.9%（13/1520）伴发于眼部；20.7%发生合并出血，1.1%发生合并感染。
至反应性毛细血管增生症发生的中位时间为1.0个月（范围：0.0-17.6个月），持续的中位时间是6.3个月（范围：0.1-45.5个月）。4例（0.3%）患者永久停止本品治疗，26例（1.7%）患者暂停本品治疗。4例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），中位起始剂量为46.9mg/日（范围：43.8-75.0mg），中位给药持续时间为2.7个月（范围：0.5-8.6个月）。35例患者局部使用激素治疗，103例患者接受手术切除，90例接受激光治疗，38例患者接受冷冻治疗，67例患者局部使用了云南白药或凝血酶冻干粉止血，17例患者全身使用抗生素治疗。58.5%（677/1157）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为5.3个月（范围：0.3-32.3个月）。
在SHR-1210-III-308研究中，134例接受卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗的患者中，在联合治疗阶段，27例（20.1%）发生了反应性毛细血管增生症，在卡瑞利珠单抗单药维持阶段，47例（35.1%）发生了反应性毛细血管增生症。

免疫相关性肺炎
在接受本品治疗的患者中，共69例（4.5%）发生免疫相关性肺炎，其中1级为11例（0.7%），2级为28例（1.8%），3级为17例（1.1%），4级为4例（0.3%），5级为9例（0.6%）。
至免疫相关性肺炎发生的中位时间为3.6个月（范围：0.0-27.9个月），持续的中位时间是 2.7个月（范围：0.0-32.6个月）。24例（1.6%）患者永久停用本品，33例（2.2%）患者暂停本品治疗。43例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），中位起始剂量为66.7mg/日（范围：13.3-625.0mg），中位给药持续时间为1.2个月（范围：0.0-13.9个月）。40.0%（28/70）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为2.2个月（范围：0.1-22.0个月）。
在205例接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的患者中，共19例（9.3%）发生免疫相关性肺炎。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为5.55个月（范围：0.1-17.9个月），持续的中位时间是3.3个月（范围：0.1-23.6个月）。7例（3.4%）患者永久停用本品，10例（4.9%）患者暂停本品治疗。10例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），中位起始剂量为95mg/日（范围：50-150mg），中位给药持续时间为0.6个月（范围：0.1-2.1个月）。31.6%（6/19）的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估（范围：0.1-23.6个月）。

免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受本品治疗的患者中，共20例（1.3%）发生了免疫相关性腹泻或结肠炎，其中16例（1.1%）发生免疫相关性腹泻，1级为3例（0.2%）、2级为5例（0.3%）、3级为8例（0.5%）；3例（0.2%）发生溃疡性结肠炎，3级为2例（0.1%）、4级为1例（0.1%）；1例（0.1%）发生3级结肠炎；1例（0.1%）发生5级小肠结肠炎。
至免疫相关性腹泻及结肠炎发生的中位时间为2.1个月（范围：0.1-14.8个月），持续的中位时间是0.3个月（范围：0.1-8.3个月）。4例（0.3%）患者永久停止本品治疗，4例（0.3%）患者暂停本品治疗。6例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），中位起始剂量为82.5mg/日（范围：30.0-100.0mg），中位给药持续时间为2.2个月（范围：0.1-7.5个月）。90.0%（18/20）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为0.2个月（范围：0.1-8.3个月）。

免疫相关性肝炎
在接受本品治疗的患者中，共160例（10.5%）发生免疫相关性肝炎，其中1级为48例（3.2%），2级为13例（0.9%），3级为82例（5.4%），4级为15例（1.0%），5级为2例（0.1%）。
至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.6个月（范围：0.0-32.5个月），持续的中位时间是1.5个月（范围：0.0-34.8个月）。21例（1.4%）患者永久停止本品治疗，39例（2.6%）患者暂停本品治疗。16例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），中位起始剂量为63.3mg/日（范围：35.0-150.0mg），中位给药持续时间为0.5个月（范围：0.0-2.9个月）。51.3%（82/160）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.2个月（范围：0.1–15.4个月）。

免疫相关性肾炎
在接受本品治疗的患者中，共35例（2.3%）发生免疫相关性肾炎，其中1级为24例（1.6%），2级为7例（0.5%），3级为4例（0.3%）。
至免疫相关性肾炎发生的中位时间为3.4个月（范围：0.1-23.7个月），持续的中位时间是1.7个月（范围：0.0-13.8个月）。2例（0.1%）患者永久停止本品治疗，9例（0.6%）患者暂停本品治疗。3例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），中位起始剂量为60.0mg/日（范围：50.0-60.0mg），中位给药持续时间为2.4个月（范围：1.8-7.4个月）。45.7%（16/35）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.3个月（范围：0.3–7.5个月）。

免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能减退
在接受本品治疗的患者中，共386例（25.4%）发生甲状腺功能减退，其中1级为222例（14.6%），2级为162例（10.7%），3级为2例（0.1%）。至甲状腺功能减退发生的中位时间是2.9个月（范围：0.0-30.2个月），持续的中位时间是5.2个月（范围：0.0-33.9个月）。1例（0.1%）患者永久停止本品治疗，15例（1.0%）患者暂停本品治疗。175例接受甲状腺激素替代治疗。33.4%（129/386）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.8个月（范围：0.2-33.9个月）。

甲状腺功能亢进
在接受本品治疗的患者中，共119例（7.8%）发生甲状腺功能亢进，其中1级为103例（6.8%），2级为16例（1.1%）。至甲状腺功能亢进发生的中位时间是2.0个月（范围：0.7-18.0个月），持续的中位时间是1.5个月（范围：0.1-25.3个月）。1例（0.1%）患者暂停本品治疗。18例患者接受抗甲状腺药物治疗。81.5%（97/119）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.4个月（范围：0.2-6.1个月）。

甲状腺炎
在接受本品治疗的患者中，共5例（0.3%）发生甲状腺炎，其中1级为3例（0.2%），2级为2例（0.1%）。至甲状腺炎发生的中位时间是4.7个月（范围：1.3-6.9个月），持续的中位时间是8.5个月（范围：1.2-29.1个月）。1例（0.1%）患者暂停本品治疗。1例2级甲状腺炎类型不详，合并甲亢2级，暂停用药两次，经小剂量皮质类固醇（甲泼尼龙片8mg/日起，后续逐渐减量）治疗后，甲状腺炎及甲状腺功能亢进均恢复，并恢复研究用药。40.0%（2/5）的患者病情缓解，至缓解的时间分别为1.2个月和1.6个月。

垂体炎
在接受本品治疗的患者中，共2例（0.2%）发生垂体炎，其中1级为1例（0.1%），2级为1例（0.1%）。至垂体炎发生的时间1例为1.9个月，1例为14.0个月，持续的时间分别为3.8个月和1.5个月，未发生缓解。1例（0.1%）患者暂停本品治疗。

肾上腺功能不全
在接受本品治疗的患者中，共9例（0.6%）发生肾上腺功能不全，其中1级为5例（0.3%），2级为2例（0.1%），3级为2例（0.1%）。至肾上腺功能不全发生的中位时间是4.8个月（范围：2.0-28.6个月），持续的中位时间是1.9个月（范围：0.0-8.4个月）。2例（0.2%）患者永久停止本品治疗，1例（0.1%）患者暂停本品治疗。1例接受氢化考地松替代治疗。22.2%（2/9）的患者病情缓解，至缓解的时间分别为0.8个月和1.9个月。

高血糖症及糖尿病
在接受本品治疗的患者中，共29例（1.9%）发生血糖升高，其中1级为20例（1.3%），2级为2例（0.1%），3级为6例（0.4%），4级为1例（0.1%）。至血糖升高发生的中位时间是4.2个月（范围：0.1-25.1个月），持续的中位时间是1.4个月（范围：0.0-25.7个月）。3例（0.1%）患者暂停本品治疗。7例患者接受降糖药物治疗。65.5%（19/29）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月（范围：0.1-10.6个月）。
共9例（0.6%）发生糖尿病，其中1级为1例（0.1%），2级为2例（0.1%），3级为5例（0.3%），4级为1例（0.1%）。至糖尿病发生的中位时间为6.4个月（范围：3.3-13.7个月），持续的中位时间为17.8个月（范围：0.5-26.4个月）。3例（0.2%）患者暂停本品治疗。所有9例患者均接受降糖治疗。11.1%（1/9）的患者病情缓解，至缓解的时间为0.5个月。

免疫相关性皮肤不良反应
在接受本品治疗的患者中，共133例（8.8%）发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为88例（5.8%）2级为29例（1.9%），3级为16例（1.1%）。
至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为0.9个月（范围：0.0-19.1个月），持续的中位时间是1.2个月（范围：0.0-36.8个月）。3例（0.2%）患者永久停止本品治疗，8例（0.5%）患者暂停本品治疗。62例接受外用皮质类固醇药物治疗。14例接受了高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），中位起始剂量为66.7mg（范围：13.3-133.3mg），中位给药持续时间为0.2个月（范围：0.0-1.1个月）。78.9%（105/133）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为0.7个月（范围：0.0-10.9个月）。
在上市后接受本品治疗的患者中观察到SJS及TEN，有病例结局为死亡。由于自发报告的人群样本量不确定，因此无法可靠地估计其发生率。
免疫相关性胰腺炎
在接受本品治疗的患者中，16例（1.1%）发生淀粉酶升高或脂肪酶升高，以及1例（0.1%）发生胰腺炎。其中脂肪酶升高共12例（0.8%），3级为7例（0.5%），4级为5例（0.3%）。淀粉酶升高共4例（0.3%），1级为1例（0.1%），3级为3例（0.2%）。胰腺炎1例（0.1%），为3级。
至免疫相关性胰腺炎发生的中位时间是2.2个月（范围：0.4-23.0个月），持续的中位时间是1.0个月（范围：0.4-5.2个月）。1例（0.1%）胰腺炎患者暂停本品治疗，经对症及激素治疗后缓解。发生淀粉酶升高或脂肪酶升高的患者均无临床症状，未接受相关治疗。100%（17/17）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月（范围：0.4-5.2个月）。

免疫相关性血小板减少症
在接受本品治疗的患者中，共17例（1.1%）发生免疫相关性血小板减少症，其中1级为1例（0.1%），3级为11例（0.7%），4级为4例（0.3%），5级为1例（0.1%）。
至免疫相关性血小板减少症发生的中位时间是4.4个月（范围：0.3-17.0个月），持续的中位时间是1.2个月（范围：0.3-25.3个月）。3例（0.2%）患者永久停止本品治疗，6例（0.4%）患者暂停本品治疗。3例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），中位起始剂量为266.7mg/日（范围：60.0-266.7mg），中位给药持续时间为0.3个月（范围：0.1-1.1个月）。70.6%（12/17）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为0.8个月（范围：0.3-8.2个月）。

免疫相关性心肌炎
在接受本品治疗的患者中，共3例（0.2%）发生免疫相关性心肌炎，其中1级为2例（0.2%），5级为1例（0.1%）。至心肌炎发生的中位时间是1.1个月（范围：0.3-1.5个月），持续的中位时间是1.4个月（范围：0.1-3.1个月）。2例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40mg泼尼松等效剂量），给药起始剂量分别为100mg和112.5mg，给药持续时间分别为1天和0.4个月。66.7%（2/3）的患者病情缓解，至缓解的时间分别为1.4个月和3.1个月。

其他本品已观察到的免疫相关不良反应
在接受本品治疗后，报道的神经系统毒性包括：肌无力（3级1例）、肌炎（2级1例）、重症肌无力（2级1例）和自身免疫性脑病（3级1例）。

其他同类产品报道的免疫相关不良反应
其他抗PD-1/PD-L1抗体报导的（≤1%）免疫相关性不良反应如下：
血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；
心脏器官疾病：心包炎；
眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；
免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍；
各类神经系统疾病：脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；
血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。

输液反应
在接受卡瑞利珠单抗单药治疗或卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的患者中，超敏反应、输液相关反应的发生率为1.0%（15/1520），其中1级为2例（0.1%），2级为9例（0.6%），3级为3例（0.2%），4级为1例（0.1%）。3例患者接受了高剂量皮质类固醇（1例为66.7mg等效剂量泼尼松，另2例为133.3mg等效剂量泼尼松）。15例患者病情均获得缓解，至缓解的中位时间是0.0个月（范围：0.0-1.8个月）。

免疫原性
所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药以及受试者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此，应慎重比较不同产品的ADA发生率。
四项卡瑞利珠单抗单药试验（包括三项在中国晚期实体瘤患者中开展的I期试验和一项在鼻咽癌患者中的II期试验）中，1～10mg/kg不同剂量范围内，每2周1次静脉滴注，共277例可评估免疫原性的受试者中，45例（16.2%）受试者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，其中40例（14.4%）受试者为治疗后出现抗卡瑞利珠单抗抗体阳性。鼻咽癌患者中的II期试验，共156例可评估免疫原性的受试者中，13例（8.3%）受试者检测出中和抗体活性。
一项卡瑞利珠单抗在鼻咽癌患者中的II期研究（SHR-1210-II-209）中，200mg每2周1次静脉滴注，共156例患者进行了抗药抗体检测，结果显示，23例（14.7%）患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，其中21例（13.5%）患者为治疗后出现抗药抗体阳性，13例（8.3%）患者检测出中和抗体活性。免疫原与安全有效之间的关系，鉴于样本量相差较大，两组间的比较谨慎。有效性方面。基于独立影像评估结果，可评估的受试者中，ADA阳性者（N=20）和阴性者（N=127）的有效率（CR+PR）分别为20%和29.9%，中位PFS分别为5.0个月和3.6个月。安全性方面。可评估的受试者中，ADA阳性受试者（N=21）均发生AE（100%），其中3级以上的AE为7例（33.3%）。因AE导致终止用药的受试者2例（9.5%），因AE导致暂停用药的受试者7例（33.3%）。6例（28.6）受试者发生SAE，其中有2例（9.5%）死亡事件。20例（95.2%）发生irAE，其中2例（9.5%）发生3级irAE。ADA阴性受试者（N=130）几乎所有受试者均发生AE（99.2%），其中2例（9.5%）发生3级irAE。ADA阴性受试者（N=130）几乎所有受试者均发生 AE（99.2%）其中 ），其中3级及以上AE位39例（30.0%）。因AE导致终止用药的受试者1例（0.8%），因AE导致暂停用药的受试者17例（13.1%）。24例（18.5%）受试者发生SAE，其中有8例（6.2%）死亡事件。124例（95.4%）发生irAE，其中2例（1.5%）发生3级irAE。
一项卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗鼻咽癌的III期临床研究中，200mg每3周1次静脉滴注，共133例可评估免疫原性的受试者中，19例（14.3%）受试者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，其中16例（12.0%）受试者为治疗后出现抗卡瑞利珠单抗抗体阳性。8例（6.0%）受试者检测出中和抗体活性。
上述研究中，未发现免疫原性对有效性和安全性有明显影响。
卡瑞利珠单抗群体药代动力学分析（包括4项I期试验，5项II期试验和1项III期试验的524例患有鼻咽癌、非小细胞肺癌、食管癌、非霍奇金淋巴瘤、肝癌等肿瘤的患者）表明，免疫原性可影响药物清除率，但该影响是否具有临床意义，还有待后续验证。

禁忌：

对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

注意事项：

反应性毛细血管增生症
反应性毛细血管增生症，大多发生在体表皮肤，少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼睑结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生，初始多表现为体表鲜红色点状物，直径≤2mm，随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大，多为结节状，也有斑片状，颜色鲜红或暗红，需观察临床症状和体征，可参照以下分级标准和治疗建议进行处理：
当患者出现该不良反应时，应避免抓挠或摩擦，易摩擦部位可用纱布保护以避免出血，同时应联系医生，获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血，反复出现者可于止血后于皮肤科就诊，采取如激光或手术切除等局部治疗。局部并发感染者应给予局部抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生（包括睑结膜、内外眦、口腔黏膜、咽喉等消化道黏膜或其它脏器），应根据自查体征和症状，必要时就医进行相应医学检查，如大便潜血、内窥镜及影像学检查（具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》）。

免疫相关不良反应
接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何器官。
对于疑似免疫相关不良反应，应就医并进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药（参见【用法用量】）。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予1-2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0-1级（内分泌疾病除外），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，须永久停药。

免疫相关性肺炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。需观察临床症状体征，疑似免疫相关性肺炎病例应通过影像学检查进行确认并排除其他病因。发生2级免疫相关性肺炎应暂停用药，发生3级及以上或复发性2级免疫相关性肺炎应永久停药（参见【用法用量】）。

免疫相关性腹泻及结肠炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗，4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药（参见【用法用量】）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。

免疫相关性肝炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于经典型霍奇金淋巴瘤患者：2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗；3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗。对于肝细胞癌患者：应根据治疗过程中出现的免疫相关肝炎的严重程度并参考基线ALT或AST水平进行暂停给药、永久停药或恢复给药，具体参考表1（参见【用法用量】）

免疫相关性肾炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见【不良反应】）。应在定期（每个月）监测肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2 级或 3 级血肌酐升高应暂停本品治疗。4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退
在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2-3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。
应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。

垂体炎
在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告（参见【不良反应】）。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性2-3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见【用法用量】）。

肾上腺功能不全
在接受本品治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3-4级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见【用法用量】）。

高血糖症及糖尿病
在接受本品治疗的患者中有高血糖症或糖尿病的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的1型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性皮肤不良反应
接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。应监测患者的皮肤不良反应，并应排除其他病因。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹、疑似SJS或TEN时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部或全身皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。
接受卡瑞利珠单抗治疗的患者中报告了SJS或TEN（参见【不良反应】）。对于发生SJS或TEN体征或症状的患者，应暂停使用卡瑞利珠单抗，并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。
对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎考虑使用卡瑞利珠单抗。

免疫相关性胰腺炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶或脂肪酶升高以及免疫相关性胰腺炎的报告（参见【不良反应】）。应对脂肪酶和淀粉酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行定期监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性血小板减少症
接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，并排除其他造成血小板减少的病因。发生3级血小板减少时应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直至恢复至0-1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。

免疫相关性心肌炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎的患者应永久停药，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见【用法用量】）。

其他免疫相关性不良反应
在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中，还在小于1%的患者中报告了包括肌无力、肌炎、重症肌无力和自身免疫性脑病等其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。
对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应（内分泌疾病除外）和任何4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗。根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。
如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。

经典型霍奇金淋巴瘤异基因干细胞移植的并发症
在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的益处与风险。

输液反应
在接受本品治疗的患者中有重度输液反应的报告，包括超敏反应和过敏性休克（参见【不良反应】）。用药后需密切观察临床症状和体征，包括寒战、发热、胸闷、瘙痒、皮疹、低血压和低氧血症等。对于发生1级输液反应的患者，在密切监测下可继续接受卡瑞利珠单抗治疗。发生2级输液反应者，可降低滴速或暂停给药，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。出现轻度或中度输液反应时可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。发生3级及以上输液反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见【用法用量】）。

对驾驶和操作机器能力的影响
本品可能出现疲劳、乏力等不良反应（参见【不良反应】），因此建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。

配伍禁忌
本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。

晚期鼻咽癌患者治疗
鼻咽癌治疗中少数患者存在鼻咽部自发大出血，或在治疗后大出血的可能，SHR-1210-III-308试验中试验组和对照组各报告了1例此类大出血导致死亡的事件。肿瘤/癌栓侵犯鼻咽部血管的患者若在治疗后发生鼻腔大出血，患者应立即压迫止血并就医。

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠期
尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知IgG可通过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。

哺乳期
目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。

避孕
育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后2个月内采取有效避孕措施。

生育力
尚未进行卡瑞利珠单抗对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。

儿童用药：

尚未确立卡瑞利珠单抗在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。

老年用药：

本品目前临床试验中＞65岁老年患者占所有患者数的12.6%。
在1181例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，＞65岁老年患者占所有患者数的12.7%。老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为94.7%和94.2%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为27.3%和27.0%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为13.3%和16.6%，导致永久停药的不良反应为4.7%和5.1%。
在339例接受卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的患者中，>65岁老年患者占所有患者数的12.4%。老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为100.0%和99.7%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为83.3%和74.1%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为54.8%和42.4%，导致永久停药的不良反应为11.9%和9.4%。
临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

药物相互作用：

本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物的药代动力学相互作用研究。
因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
考虑其干扰本品药效学活性可能性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。
如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见【注意事项】）。

药物过量：

本品在临床研究中应用的最高剂量为10mg/kg，尚未报告过药物过量的病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

临床试验：

经典型霍奇金淋巴瘤
SHR-1210-II-204研究为一项在既往经过至少二线系统性化疗治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放性、多中心、单臂、II期临床研究，评价卡瑞利珠单抗单药的有效性和安全性。入组的患者为经病理证实的且经过至少二线系统化疗治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成年患者，至少有一个可测量病灶（淋巴结病变长径大于15mm或者结外病灶最长径＞10mm，且FDG-PET阳性病变），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG评分≤1分。研究排除了患有中枢神经系统淋巴瘤、活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体以及异基因移植治疗、首次给药前90天内接受过自体造血干细胞移植（ASCT）、首次给药前4周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗或局部区域等）的患者，HIV感染以及未经治疗的活动性HBV和HCV感染的患者。
患者接受卡瑞利珠单抗每次200mg注射，每2周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。肿瘤影像学评估采用增强CT、FDG-PET检查。增强CT检查时间为基线期、第9/17/25/37/49周、49周后每16周、97周后每26周。FDG-PET检查时间为基线期、第17/25周，若第49周未获得两次阴性FDG-PET结果需在第49周加做1次FDG-PET/CT。若在其他未计划进行FDG-PET评估的时间点CT判定CR，也需在CT评估后4周内接受FDG-PET/CT检查。
本研究共入组75例患者，全分析人群（FAS）定义为：基线有可测量病灶，经病理确诊且至少使用过一次研究药物的患者人群，挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；对于未接受自体干细胞移植的患者，则要求第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。
1）对于难治患者，指疗程≥2周期未达到PR，或者疗程≥4周期未达CR，如最佳疗效或结束原因为PD，则疗程数不作要求；
2）对于复发患者，复发前近期内至少接受过二线化疗。符合上述FAS定义的患者共66例。
FAS人群中，中位年龄是34.5岁（范围：20-64岁），其中男性37例。51.5%（34例）的患者ECOG评分为1分，其余为0分。86.4%（57例）的患者入组时疾病的临床分期为III-IV期。既往化疗方案的中位数为3个月（范围：1-10个月），71.2%（47例）的患者既往系统性化疗≥3线。7.6%（5例）的患者既往接受过维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）治疗。13.6%（9例）的患者有自体干细胞移植史；48.5%（32例）的患者有既往放疗史。
本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照Lugano2014淋巴瘤疗效评价标准评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点是由研究者评估的ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。
截止到2019年5月6日，FAS人群中最后1例入组患者随访近20个月，66例患者的中位随访时间为20.5个月。基于IRC评估的关键有效性结果总结见表4。

表4SHR-1210-II-204研究关键有效性结果（IRC评估，参照Lugano2014 淋巴瘤疗效评价标准）

晚期肝细胞癌
SHR-1210-II/III-HCC研究为一项在至少经过一线系统性治疗的不可手术的晚期肝细胞癌患者中开展的开放、随机、多中心、平行对照II期临床研究，评价卡瑞利珠单抗单药的有效性和安全性。入组的患者为经病理证实的、不适合手术或局部治疗，并且经过至少一线系统性治疗后失败或不耐受的晚期肝细胞癌成年患者。要求患者至少有一个可测量病灶（根据RECIST 1.1版要求该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10mm或恶性淋巴结短径≥15mm），肝功能正常或轻中度异常，肾功能正常或轻度异常，Child-Pugh肝功能评级为A级或较好的B级（≤7分），ECOG评分≤1分。研究排除了患有其它活动性恶性肿瘤、活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体治疗、准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植、首次给药前4周之内接受过任何针对肝脏病灶的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）的患者，HIV感染以及未经治疗的活动性HBV和HCV感染的患者。
患者接受卡瑞利珠单抗每次3mg/kg注射，每2周给药1次或者每3周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。依据RECIST1.1版进行肿瘤影像学评估，增强CT或增强MRI检查时间为基线期、首次用药后8周、之后每6周进行一次（无论用药是否延迟），首次研究给药后超过12个月的患者，如仍然需要继续肿瘤评估，每12周进行一次。疗效分析基于独立影像评估委员会（IRC）和研究者判断的肿瘤评估数据，以IRC评估数据为主要分析。
本研究共入组220例患者，全分析人群（FAS）定义为所有经随机入组并且至少使用过一次试验用药的患者。符合既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌FAS人群的患者共187例。
FAS人群（187例患者，既往接受过索拉非尼的患者占比84.5%，既往接受含奥沙利铂系统化疗的患者占比28.3%）中，中位年龄为48岁（范围：23-80岁），其中男性占89.8%（168例）。79.7%（149例）患者ECOG评分为1分，其余为0分。95.7%（179例）患者入组时肝细胞癌的临床分期为BCLC-C期。84.0%（157例）患者伴有乙肝病毒感染。入组时AFP≥400ng/mL的患者占52.9%（99例）。既往系统性治疗≥2线的患者占24.0%（45例）。有既往手术史的患者占70.1%（131例），有既往局部治疗史的患者占87.2%（163例）。
本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照RECIST 1.1版评价的客观缓解率（ORR）和6个月生存率。次要疗效终点是疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）。
截止到2018年11月16日（最后1例患者入组满12个月），FAS人群的中位随访时间为12.6个月。本研究的关键有效性结果总结见表5。

表5 SHR-1210-II/III-HCC研究关键有效性结果
晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌
SHR-1210-III-303-NSCLC研究（NCT03134872）为一项III期、随机、开放性对照研究，评估了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。
研究中纳入了病理诊断为晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的患者，排除EGFR突变的患者或ALK易位的患者。入组的患者至少有一个可测量病灶（淋巴结病变短径≥15mm或者结外病灶最长径≥10mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG评分≤1分。无论研究前患者肿瘤的PD-L1表达状态如何，均可入选。研究排除患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往接受过针对晚期/转移性非小细胞肺癌的系统性治疗的患者，HIV感染以及未经治疗的活动性HBV和HCV感染的患者。
总计412例患者按1:1比例随机分组并接受治疗。205例患者接受卡瑞利珠单抗200mg、培美曲塞500mg/m² 和卡铂 AUC5mg/mL/min 治疗，每3周一次，共治疗4-6周期，随后接受卡瑞利珠单抗200mg 和培美曲塞500mg/m²，每3周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。207例患者接受培美曲塞500mg/m² 和卡铂AUC5mg/mL/min 治疗，每3周一次，共治疗4-6周期，随后接受培美曲塞500mg/m²，每3周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。患者随机之后54周内以每6周1次的频率、54周之后以每12周1次的频率，完成临床肿瘤影像学评价并按照RECIST 1.1版本进行肿瘤评估。患者出组后每3个月进行一次生存随访。主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。
两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为60岁（范围：24-71岁），其中≥65岁占23.8%，男性占71.6%。基线ECOG体力状况评分为0（20.4%）或1（79.6%）。吸烟≥400支/年者占62.4%。98.5%为腺癌，Ⅳ期患者占82.8%，PD-L1阳性表达者占62.0%。
截至2019年03月31日的研究数据表明，当观察到205例事件（最终分析计划事件数的72%）进行预定的期中分析时，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂组的PFS显著优于培美曲塞和卡铂组。分层Log-rank检验的单侧p值为0.0001，风险比（HR）为0.599（95%CI：0.453，0.791）。独立影像评估的PFS的Kaplan-Meier曲线如图1所示。截至2020年02月25日的研究数据表明，当观察到205例OS事件时，分层Log-rank检验的单侧p值为0.0117，风险比（HR）为0.727（95%CI：0.550，0.958）。OS的Kaplan-Meier曲线如图2所示。有效性结果见表6。

表6SHR-1210-III-303-NSCLC基于独立影像评估的有效性结果（全分析集）



晚期食管鳞癌
SHR-1210-III-301-ESC研究（ESCORT 研究，NCT03099382）为一项III期、随机、开放、多中心对照研究，评估了卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为食管鳞癌的患者，在接受标准化疗（包括以铂类、紫杉类或氟尿嘧啶类为基础）治疗后出现疾病进展或者不耐受的患者（18-75岁）。无论患者PD-L1表达如何均可入选。患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径≥10mm 或者淋巴结病变短径≥15 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG评分≤1分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过PD-1/PD-L1免疫治疗、首次给药前4周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（单抗、化疗、靶向治疗）的患者，HIV感染以及未经治疗的活动性HBV和HCV感染的患者。
总计448例患者随机分组并接受了治疗，228例患者接受了卡瑞利珠单抗200mg/次30-60分钟静脉给药，2周一次。化疗组共220例患者，其中177例患者接受了伊立替康180mg/m²，2周一次的治疗，43例患者接受了多西他赛75mg/m²，3周一次的治疗，直至疾病进展或出现毒性不可耐受而不能接受治疗。随机分组后每8周按照RECIST1.1版进行肿瘤评估。末次用药后每月进行一次生存随访。主要疗效终点为总生存期（OS）。次要疗效终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。
两组间的基线特征均衡。中位年龄为60岁（范围：36-74岁），其中≥65岁占26.3%。全部为食管鳞癌患者，男性占89.3%，基线ECOG体力状况评分为0（20.1%）或1（79.9%）。转移器官≥2个占60.0%。423（94.4%）例患者在一线治疗中接受了含铂方案的标准治疗。
表7和图3总结了ESCORT研究总的关键有效性指标。研究显示，与研究者选择的化疗相比，卡瑞利珠单抗在治疗既往经过一线标准治疗后进展的局部晚期或转移食管鳞癌中，具有有临床意义的OS和PFS的改善，OS的风险比0.705（95%CI：0.572,0.869），PFS的风险比0.693（95%CI：0.559,0.858）。在各亚组间，一致证明了卡瑞利珠单抗治疗后OS的获益。

表7SHR-1210-III-301ESCORT研究有效性结果（全分析集） 
图3总生存期的Kaplan-Meier曲线（SHR-1210-III-301 ESCORT研究）

经二线及以上治疗的晚期鼻咽癌
SHR-1210-II-209研究（CAPTAIN研究，NCT03558191）为一项单臂、开放、多中心研究，评估了卡瑞利珠单抗治疗经二线及以上化疗失败的晚期鼻咽癌的有效性和安全性。研究中纳入了局部复发/转移经组织病理学确认的鼻咽癌患者，符合AJCC第8版分期定义的IVb期患者，须接受包括含铂方案在内的二线及以上化疗治疗后出现疾病进展的18-75岁患者。患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径≥10mm 或者淋巴结病变短径≥15mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过PD-1/PD-L1等其他免疫治疗、首次给药前4周之内接受最后一剂抗肿瘤治疗（单抗、化疗、靶向治疗）或最后一次放疗的患者，HIV感染以及未经治疗的活动性HBV和HCV感染的患者。
患者接受卡瑞利珠单抗200mg注射，每2周给药一次，直至疾病进展或出现毒性不可耐受的不良反应。首次用药后每8周按照RECIST1.1版进行肿瘤评估（无论用药是否延迟）。
本研究共入组156例患者。全分析人群（FAS）定义为所有入组并且至少使用过一次试验用药的患者。符合既往接受过二线及以上化疗失败的晚期鼻咽癌FAS人群的患者共152例。
FAS人群（152例），中位年龄为48岁（范围：23-71岁），男性占78.9%，基线ECOG体力状况评分为0（14.5%）或1（85.5%）。所有患者均有远处转移，转移器官＞2个占39.5%。所有患者均已接受了含铂方案在内的至少两线化疗治疗且失败，接受了三线及以上治疗的患者占41.4%。
本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照RECIST1.1版标准评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点是由研究者评估的ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。
截止到2020年12月30日（最后1例患者入组满12个月），FAS人群的中位随访时间为14.24个月（范围：0.7-27.6个月）。本研究的关键有效性结果总结见表8。

表8SHR-1210-II-209研究关键有效性结果（基于IRC评估）
研究者评估的有效性结果与IRC基本一致，截止至2020年12月30日，FAS人群ORR为24.3%（95%CI：17.75-31.96%），中位DoR尚未达到（Kaplan-Meier法估值为NR[95%CI：12.91-NR]）。

局部复发或转移性鼻咽癌
SHR-1210-III-308研究（CAPTAIN-1^st， NCT03707509）为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，评估了卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨一线治疗局部复发或转移性鼻咽癌患者的有效性和安全性。
研究中纳入了病理诊断为局部复发或转移性鼻咽癌患者。入组的患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径≥10mm或者淋巴结病灶短径≥15mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG评分≤1分。研究排除患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往接受过针对局部复发/转移性鼻咽癌的系统性治疗的患者，HIV感染以及未经治疗的活动性HBV和HCV感染的患者。
总计263例患者按 1:1 比例随机分组并接受治疗。134例患者接受卡瑞利珠单抗（200mg，D1），顺铂（80mg/m²，D1）和吉西他滨（1000mg/m²，D1、D8）治疗，每3周为一个给药周期，联合化疗用药4-6 个周期，因为毒性不耐受受试者最短不少于3个周期。129例患者接受安慰剂（D1），顺铂（80mg/m²，D1）和吉西他滨（1000mg/m²，D1、D8）治疗，每3周为一个给药周期，联合化疗用药4-6个周期，因为毒性不耐受受试者最短不少于3个周期。化疗用药结束后，给予卡瑞利珠单抗（200mg，D1）/安慰剂（D1）单药维持治疗，治疗至疾病进展、毒性不耐受、撤知情或研究者判断受试者需退出研究治疗。卡瑞利珠单抗/安慰剂最长用药时间为2年。患者随机之后16个月内以每6周1次的频率、16个月之后以每12周1次的频率，完成临床肿瘤影像学检查并按照 RECIST1.1版本进行肿瘤评估。患者出组后每3个月进行一次生存随访。研究主要终点为独立影像评估委员会（IRC）评价的无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）和2年总生存率（2年OS率)。
两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为49岁（范围：24-74岁），其中≥65岁占8.0%，男性占82.9%。基线ECOG体力状况评分为0（34.6%）或1（65.4%）。EBV阳性患者占68.8%，均为有远处转移的IVb期患者，其中65.0%的患者转移器官数≥2个。
截至2020年06月15日的研究数据表明，当观察到149例事件（最终分析计划事件数的74.1%）进行预定的期中分析时，卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨组的PFS显著优于顺铂和吉西他滨组。分层Log-rank检验的单侧p值为0.0002，风险比（HR）为0.54（95%CI：0.387-0.762）。独立影像评估的PFS的Kaplan-Meier曲线如图4所示。期中分析时，获得OS事件数的患者仅31例。有效性结果见表9。

表9SHR-1210-III-308基于独立影像评估的有效性结果（全分析集）

贮藏：

于2-8℃避光保存和运输。请勿冷冻。

包装：

中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，200mg/瓶×1瓶/盒。

有效期：

自生产之日起，有效期24个月。

执行标准：

YBS00182021。

批准文号：

国药准字 S20190027。

生产企业：

江苏恒瑞医药股份有限公司