阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一种以红细胞溶血和血栓形成为特征的罕见且危及生命的血液系统疾病，已于2018年5月被收录进入国家卫生健康委员会等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》。由于PNH患病率低，公众乃至临床医生对于PNH患者的关注度不足，诊疗手段存在局限，患者群体仍有较大的未满足需求。开心生活科技有限公司（Happy Life Tech, HLT）以探索当前国内PNH患者的疾病负担和未满足需求为核心，编辑制作了《中国阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的疾病负担调研报告2024》（以下简称“调研报告”）， 旨在以最真实的数据反映当前国内PNH患者的诊疗现状，提升公众乃至政策影响者对PNH患者群体的关注度，推动该领域新创新药物的可及。

本次调研报告的调研样本覆盖了10名来自东部、西部、南部、北部和中部的PNH临床专家（平均疾病研究和诊疗经验超过20年）以及全国各省市的53名PNH患者。参与调研的患者平均发病年龄（28±9.3）岁；45.3%的患者为男性患者；71.7%的受调研患者曾使用过C5补体抑制剂，患者平均用药时长7.1个月，最长用药时长37.5个月（统计自患者报告的第一次用药时间至调研开始日期2024年5月1日），其中89.5%的患者报告其从开始用药至今坚持规律用药。

1 PNH具有发病年轻化、疾病症状多样化、死亡率高的特征

目前，PNH在中国尚未有大规模流行病学调研数据，牡丹江地区的调研数据显示，国内PNH发病率为2.85/百万¹。相比于其他疾病，PNH发病更年轻，95.4%的患者在10-49岁之间发病，患者首次出现PNH相关症状的平均年龄为26.3岁，中位年龄为25岁²。

作为一种获得性造血干细胞克隆性疾病，PNH的临床表现多样且具有异质性。受疾病所累，PNH患者通常会出现慢性贫血（100%）、疲乏（80%）、肺动脉高压（47%）、腹痛（35%）、血红蛋白尿（25%）、勃起功能障碍（24%）和吞咽苦难（17%）^3-4等令人丧失活力的症状，且数症并发的概率较大，严重影响患者的日常生活和工作，并给患者带来精神负担。

此外，PNH患者合并并发症比例较高，严重威胁了患者生命健康。既往研究发现，约44%的PNH患者会出现血栓事件，而40-67%的PNH死亡病例可归因于血栓形成。约65%的PNH患者会出现慢性肾脏病，而8-18%的PNH死亡是由于由慢性肾病发展为终末期肾病所致。在仅有最佳支持性治疗（如输血和抗凝治疗）的情况下，PNH患者确诊后5年内的死亡率约为35%，10年内的死亡率约为50%⁵。

2 现有C5补体抑制剂尚不能满足PNH患者的治疗需求，需要有效可及的创新疗法

PNH的发病是由于补体系统对患者体内基因突变的血细胞进行攻击造成的，因此阻断补体系统激活是控制疾病进展的有效手段。C5补体抑制剂通过阻断C5，调控末端补体通路来发挥作用，改善了PNH患者的生存状况，成为国际上PNH标准治疗手段。目前，依库珠单抗是国内唯一商业上市的C5补体抑制剂，于2007年在美国获批，2022年底在中国商业上市。伊普可泮是靶向近端补体旁路B因子的1类新药、突破性疗法，已于2024年4月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准并于6月商业上市，其创新机制可为患者带来显著获益。

药物疗效是临床医生处方时首要的考虑因素；血红蛋白水平恢复正常，改善生活质量、用药方式便利是受调研患者最看重的治疗需求。

图1. 临床医生在处方时的考虑因素（1-5分）

图2. PNH患者的疾病治疗需求（1-10分）

但患者调研数据显示86.1%接受C5补体抑制剂治疗的受调研患者仍无法达到正常的血红蛋白（Hb=12 g/dL）水平（患者使用C5补体抑制剂后Hb平均水平为9.1g/dL），73.0%患者的乳酸脱氢酶水平仍高于正常值范围（患者使用C5补体抑制剂后LDH平均水平为371.7U/L），且受调研患者主观报告无法完全得到症状获益，18.4%的患者认为用药后疲劳无明显改善或加重，13.1%的患者认为其他PNH症状无明显改善或加重，患者对C5补体抑制剂的满意度仅为7.4分（满分10分）。此外，36.8%接受C5补体抑制剂治疗的患者报告仍在接受规律的红细胞输注，且基于受访患者和医生报告的国内血液资源紧张的客观条件（实际临床上通常仅当患者Hb<5g/dL时才能输血），实际存在输血依赖情况的患者比例可能更高。

图3. 接受C5补体抑制剂治疗的PNH患者LDH和Hb水平分布

这与国外的研究发现基本一致。接受C5补体抑制剂治疗的PNH患者中，仍有高达88%的患者未实现血红蛋白正常化（血红蛋白≥12g/dL）⁶，且患者输血避免率仅为52%⁷。15-20%的患者可能因血浆中C5补体抑制剂浓度不足而存在突破性溶血的风险⁸，而突破性溶血也是PNH患者接受输血和增加C5补体抑制剂药物剂量的主要原因。一项纳入707例样本的美国真实世界研究发现，43-68%的PNH患者在C5补体抑制剂治疗的诱导期和维持期的平均用药剂量均高于说明书的推荐剂量，这大大提高了患者的用药负担和风险⁹。

造成这些现象的原因可能在于C5补体抑制剂仅调控末端补体通路，而补体上游仍未被阻断并处于持续激活状态，因此即使接受C5补体抑制剂的治疗，PNH患者的红细胞仍然会受到补体系统的攻击¹⁰，导致C5补体抑制剂对患者的溶血控制有限，进一步引发患者持续性贫血、输血依赖和突破性溶血的风险。

3  100%的患者存在负面心理症状：即使接受过C5补体抑制剂的治疗，患者报告的生活质量依然低于人群平均水平，生活和工作依然受到疾病的负面影响

PNH疾病会给患者生活的各个方面都造成不容忽视的负面影响。受调研患者对各维度的疾病影响程度打分均高于7分（满分10分），其中体育活动（9.0分）和工作/学业（8.8分）受到的影响最大。100%的受调研患者在治疗PNH的过程中出现过各种心理症状，其中精神/心理压力和长期焦虑是最常见的情绪困扰，分别占94.3%和86.8%，还有26.4%的患者在疾病治疗过程中曾有过自杀倾向。

PNH的疾病特性使患者更加重视对生活质量的改善，文献研究显示PNH患者在评估治疗偏好时会特别考虑治疗药物对生活质量的改善¹¹，本次调研与既往发现一致。患者调研数据显示“改善生活质量”（平均分：9.3分）是患者第二大疾病治疗需求，仅次于“血红蛋白水平恢复正常”。受访医生反馈在PNH患者初次就诊的常见担忧中，“担心无法工作/学习”和“担心影响日常生活”平均值高达8.2分（满分10分），而在患者接受治疗后的随访过程中，患者对“是否可以回归社会继续工作”的关注平均值超过5分（满分10分）。然而，C5补体抑制剂可能无法完全满足患者回归正常生活或工作状态的需求，接受C5补体抑制剂治疗的患者的健康量表评分依然低于人群平均水平¹¹。既往真实世界研究显示，平均使用C5补体抑制剂约1.8年的PNH患者中，仅36.9%的患者有全职工作，8.5%则需要长期病假，还有4.3%处在失业状态；即使在就业的患者中，仍有大部分患者报告由于疾病影响需要更灵活的工作安排（37.1%）或减少工作时间（18.6%）¹²。

4  频繁的静脉注射可能会加重患者的注射负担和病床管理压力，给患者依从性带来挑战

 “用药方式便利性”是受调研患者排在第三的治疗需求。进一步对PNH患者用药方式的偏好数据进行分析，结果显示，在1-10分区间内，受访PNH患者更青睐每天2次的口服给药。然而，当前PNH患者对方便、有效的治疗方案的需求仍未得到满足。

C5补体抑制剂的给药方式通常需要定期的静脉注射，加大了患者的注射负担和病床管理压力，给国内患者的依从性带来较大的挑战。临床医生的访谈结果显示，当前国内多数医院环境对输液治疗存在限制，患者通常需要住院输液，即使医院配备日间门诊，也尚未完全对PNH患者开放。由于住院医疗资源的紧张，PNH患者通常需要提前预约，再排队等待住院输液，而这种住院输液的治疗模式增加了医疗资源消耗和患者的输液成本。

图4. PNH患者用药方式的偏好

5  PNH疾病给患者和家庭造成了极其严重的经济负担

5.1 直接医疗费用：PNH患者面临着承重的医疗费用负担，中国PNH患者的家庭经济入不敷出

PNH患者就诊频繁，直接医疗费用负担沉重，严重影响患者的家庭经济情况。对接受C5补体抑制剂治疗且近一年没有参加临床试验的PNH患者（N=30）调研结果显示，过去一年，96.7%的患者因PNH前往过门/急诊就诊，平均门/急诊就诊次数19.7次/年，最大门/急诊就诊次数高达62次/年。86.7%的患者因PNH住院治疗,平均住院次数10.2次/年，最大住院次数高达50次/年。患者因治疗PNH而产生的人均直接医疗费用为163,628.5元/年。

表1. 过去一年接受C5补体抑制剂的PNH患者的直接医疗成本

对比患者因PNH产生的直接医疗费用与所在家庭年总收入的结果显示，83.3%的患者因PNH产生的年度直接医疗费用超出其家庭年总收入的40%（灾难性家庭卫生支出标准），46.7%的患者因PNH产生的年度直接医疗费用超过其家庭年收入，家庭经济入不敷出。

图6. PNH患者直接医疗负担与所在家庭年总收入比较

5.2 直接非医疗费用：异地就诊是PNH患者群体的常见现象，可能造成患者高昂的直接非医疗费用负担

过去一年使用过C5补体抑制剂的PNH患者中，患者平均因PNH就诊产生就餐、营养品、交通、住宿和护工费用的合计为16,579.1元/年。其中，90.0%的受调研患者曾经历过异地就诊，而异地就诊的患者在过去一年的平均住宿和交通费用的合计（7,029.2元）是非异地就诊患者（3,266.7元）的2.2倍。

5.3 间接负担：PNH的疾病特性和当前治疗模式使患者、家庭和全社会都面临着较大的间接成本负担

PNH患者常见的严重疲劳和输血需求等表现可能会限制患者正常工作及日常活动能力。患者调研显示过去一年，使用过C5补体抑制剂的PNH患者中，56.7%的患者属于全职，6.7%的患者属于兼职，其中94.7%全职或兼职的受调研患者在过去一年内曾因PNH缺勤/请假，平均缺勤/请假天数长达49.9天。20.0%的受调研患者曾经因PNH失业，过去一年内平均失业天数长达309.2天，人均每日损失费用157.4元。

PNH患者还有较高的照顾者需求，83.3%的患者有全职/兼职陪护的亲友，过去一年内，陪护亲友平均缺勤/请假天数63.0天，日均损失费用243.3元。20.0%的患者在过去一年内有辞职的亲友陪护，平均每位患者有1.3位辞职亲友，因陪护患者导致的亲友辞职天数为320.0天，辞职导致的日均损失费用为226.7元。患者及家庭成员因疾病影响而请假、失业的风险，使原本不堪重负的家庭雪上加霜；青壮年的人力资源损失，更是极大的影响了社会价值的创造。

6 疗效确切且可及的新型治疗手段是临床医生和患者的共同期待

从本次调研结果可以看出，国内PNH患者从发病到诊疗的全过程都面临着疾病带来的沉重生理和心理负担，患者的工作生活和家庭经济情况也都深受疾病影响。尽管国内PNH的治疗格局已经逐渐发生变化，但当前PNH疾病领域仍存在较大的未满足需求。

除了现有的治疗方式，各种新型补体抑制剂已经在临床试验中表现出瞩目的治疗效果，能够为患者提供更多治疗选择。如果有新的治疗药物出现并且可获得时，受调研患者对新药的渴望程度平均值高达9.3分，中位值则为10分。

从机制而言，相比于C5补体抑制剂，可以作用于上游通路的近端补体抑制剂，如B因子、D因子抑制剂，对补体激活的阻断更有选择性，在潜在的感染风险方面也会具有更高的安全性¹³。《阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》14中也指出，新型补体抑制剂不断获批上市，尤其是近年来开展临床试验的近端补体抑制剂，有望解决依库珠单抗疗效不佳的问题；突破性溶血是补体抑制剂效果不佳或失去疗效的表现，若当前使用C5抑制剂时出现了突破性溶血，可以转化为近端补体抑制剂。或在提高C5抑制剂剂量仍无效时，转为近端补体抑制剂。

以上内容节选自《中国阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的疾病负担调研报告2024》，点击可获取完整版调研报告。