【药品名称】

通用名称: 伊布替尼胶囊

英文名称: IMBRUVICA（Ibrutinib Capsules ）

商品名称: 亿珂

【成份】

活性成份：伊布替尼

化学名称：l-{（3R）-3-［4-氨基-3-（4-苯氧基苯酚）」H-毗哩［3，4-d］嚅嚏-1-基］哌嚏-1-基}丙-2-烯-1-酮

化学结构式：

分子式：C25H24N6O2

分子量：440.50

辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、明胶空心胶囊

【适应症】

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症患者的治疗，或者不适合接受化学免疫治疗的华氏巨球蛋白血症患者的一线治疗。

本品联用利妥昔单抗，适用于华氏巨球蛋白血症患者的治疗。

【用法用量】

用法

本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。本品不得与葡萄柚汁同服。

推荐用量

套细胞淋巴瘤（MCL）

本品治疗 MCL 的推荐剂量为 560 mg（4 粒 140 mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）

本品单药治疗 CLL/SLL 和 WM，或与利妥昔单抗联合治疗 WM 的推荐剂量为 420 mg（3 粒 140 mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

本品与利妥昔单抗联合用药时，如果在同一天给药，建议在利妥昔单抗给药前给予本品。

出现不良反应时的剂量调整

出现任何 ≥ 3 级非血液学毒性、 ≥ 3 级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者 4 级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至 1 级或基线水平（恢复）时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊（每日 140 mg）。如有需要，可以考虑再减少 140 mg 剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用本品。

剂量调整建议描述如下:

与 P450 3A（CYP3A）酶抑制剂同时给药时的剂量调整

与中效和强效 CYP3A 抑制剂同时使用时，伊布替尼的暴露量增加，需调整伊布替尼的剂量。

停用 CYP3A 抑制剂后，恢复本品之前的给药剂量（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

肝损伤患者用药时的剂量调整

轻度肝损伤患者（Child-PughA 级）的推荐剂量是每天 140 mg（1 粒胶囊）。中度或重度肝损伤患者（Child-PughB 级和 C 级）应避免使用本品（参见【用法用量】中的特殊人群用药和【药代动力学】）。

漏服剂量

如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

特殊人群用药

肝损伤

伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研究的数据显示伊布替尼的暴露量增加。

不建议中度或重度肝损伤患者（Child-PughB 级和 C 级）服用本品。尚未在 Child-Pugh 评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。

建议轻度肝损伤患者（Child-PughA 级）调整剂量。严密监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。（参见【药代动力学】）。

育龄女性和男性

妊娠试验

开始本品治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠检查。

避孕

女性

妊娠期间不应使用本品。建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后 1 个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。

男性

建议男性在服用本品期间以及结束治疗后 3 个月内避免生育。

血浆置换

本品治疗之前和治疗期间，华氏巨球蛋白血症患者可能通过血浆置换治疗高黏血症。不需要对本品进行剂量调整。

【禁忌】

本品禁用于已经对伊布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

【注意事项】

出血

使用伊布替尼治疗的患者曾发生致死性出血事件。3% 的患者发生过上 3 级出血事件（颅内出血［包括硬膜下血肿］、胃肠出血、血尿和术后出血）。临床试验中 1124 例接受伊布替尼治疗的患者中 0.3% 发生致死性出血事件。接受伊布替尼治疗的患者中 44% 发生了不同级别的出血事件, 包括青肿和淤点。

尚未充分了解出血事件的机制。

伊布替尼可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险, 应监测患者的出血体征。在一项体外血小板功能研究中, 观察到伊布替尼对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。伊布替尼与抗凝血或抗血小板药物合用会增加大出血的风险。观察到使用抗凝血药物后发生大出血的风险高于抗血小板药物。在与伊布替尼合并使用前，应考虑抗凝血或抗血小板治疗的风险和获益。治疗开始后应监测体征和症状。应避免使用补充剂（如鱼油和维生素 E 制剂）。

根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停伊布替尼至少 3-7 天（参见【临床试验】）。

感染

使用伊布替尼治疗时曾发生致死性和非致死性感染（包括脓毒症、细菌、病毒和真菌感染）。临床试验中 1124 例接受伊布替尼治疗的患者中 24% 发生 ≥ 3 级感染（参见【不良反应】）。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。接受伊布替尼治疗的患者曾发生进行性多灶性脑白质病（PML）和肺砲子菌肺炎（PJP）。监测并评估患者的发热和感染情况并予以适当的治疗。

血细胞减少

根据实验室检测，接受伊布替尼单药治疗的 B 细胞恶性肿瘤患者曾发生治疗期间的 3 级或 4 级血细胞减少，包括中性粒细胞减少症（23%）、血小板减少症（8%）和贫血（3%）。

每月监测一次全血细胞计数。

间质性肺疾病

接受伊布替尼治疗的患者曾报告了间质性肺疾病。监测患者是否有提示间质性肺疾病的肺部症状。如果症状发生，暂停本品治疗进行适当的间质性肺疾病治疗。如果症状持续存在，考虑本品治疗的获益风险，进行适当的剂量调整。

心律失常

在伊布替尼的临床试验和上市后观察中曾报告房颤、房扑以及室性心动过速，包括一些致死性事件，尤其在有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者中。临床上应定期监测所有患者是否发生心律失常。出现心律不齐症状（例如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难）的患者应进行临床评价，根据指征进行心电图（ECG）检查。

出现室性心动过速的体征和/或症状的患者应暂停本品并在可能重新开始治疗前应进行全面的临床获益/风险评估。

原有房颤且需抗凝治疗的患者应考虑采用伊布替尼之外的其他 CLL 治疗。应对伊布替尼治疗期间出现房颤的患者充分评估其血栓栓塞疾病的风险。对于评估为高风险且不适合使用伊布替尼之外其他治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物治疗。

白细胞淤滞

伊布替尼治疗的患者中报告了个别的白细胞淤滞病例。循环淋巴细胞计数过高（＞400,000/mcL）可能增加风险。考虑暂停使用伊布替尼。应密切监测患者。视临床表现给予包括补水和/或白细胞去除术在内的支持治疗。

高血压

临床试验中接受伊布替尼治疗的 1124 例患者中 12% 曾发生过高血压，5% 的患者发生 3 级或以上高血压，中位至发病时间为 5.9 个月（范围：0.03-24 个月）。对接受本品治疗的患者监测血压，并在本品治疗期间视情况开始使用或调整降压药。

继发恶性肿瘤

临床试验中接受伊布替尼治疗的 1124 例患者中 10% 曾发生其他恶性肿瘤，包括非皮肤癌（4%）。最常见的继发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌（6%）。根据随机对照 3 期临床试验（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001 和 MCL-3001）的汇总分析，非黑色素瘤皮肤癌在伊布替尼治疗组的发生率为 6%，在对照组的发生率为 3%。监测患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌。

肿瘤溶解综合征

使用伊布替尼治疗时己有少量肿瘤溶解综合征报告。应评估基线风险（如高肿瘤负荷）并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

乙肝病毒再激活

在伊布替尼的临床试验和上市后观察中报告了乙型肝炎复发的病例。在公司申办的临床试验中，乙型肝炎病毒再激活的发生偶见（0.2%）。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。因此目前尚不确定伊布替尼对乙型肝炎病毒再激活的作用。应在开始伊布替尼治疗前确定乙型肝炎病毒（HBV）的状态。如果患者的 HBV 感染检测结果呈阳性，则建议咨询在乙型肝炎治疗领域具有专业经验的医生。如果患者的乙型肝炎血清学检测结果呈阳性，则应在治疗开始前咨询肝病专家，且应根据当地医疗标准监测并控制患者的病情，防止乙型肝炎复发。

对驾驶及操作机械能力的影响

使用伊布替尼的部分患者报告过疲乏、头晕和乏力，评估患者的驾驶或操作机器能力时应考虑该因素。

请置于儿童不易拿到处。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠和胚胎-胎儿毒性

动物试验的研究结果表明，伊布替尼作为一种激酶抑制剂，可对胎儿造成伤害。目前还没有伊布替尼在孕妇中使用的数据，无法告知是否存在重大出生缺陷和流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼给药，当暴露量达到临床剂量（每日 420-560 mg）的 2-20 倍时，引起了包括结构畸形在内的胚胎-胎仔毒性（参见【药理毒理】）。建议女性患者在服用本品期间以及终止治疗后 1 个月内避免妊娠。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害（参见【用法用量】中特殊人群用药）。

所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丢失或其他不良结局的背景风险。尚不清楚适用人群中主要出生缺陷和流产的背景风险估计值。

哺乳

目前尚无信息涉及伊布替尼及其代谢产物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的儿童或乳汁生成造成影响。

因为很多药物都可分泌到乳汁中，且伊布替尼在哺乳婴儿中可能引发严重不良反应，所以伊布替尼治疗期间应停止哺乳。

【临床试验】

套细胞淋巴瘤

试验 PCYC-1104-CA

一项开放性、多中心、单组试验（PCYC-1104-CA）中评价了伊布替尼治疗 111 例既往接受过至少一种治疗的 MCL 经治患者的安全性和疗效。患者中位年龄是 68 岁（范围：40-84 岁），77% 是男性，92% 是高加索人。基线时，89% 的患者基线 ECOG 体能状态评分是 0 或 1。距诊断后的中位时间是 42 个月，既往治疗的中位数是 3（范围：1-5 次治疗），其中 11% 的患者既往接受过干细胞移植。基线时，39% 的患者至少有一个肿瘤 ≥ 5 cm，49% 的患者发生骨髓浸润，54% 的患者在筛选时有结外浸润。

患者每日一次口服 560 mg 伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准评估肿瘤缓解。这项研究中的主要终点是研究者评估的总体缓解率（ORR）。服用伊布替尼后的缓解情况见表 16。

表 16：试验 PCYC-1104-CA 中研究者评估的 MCL 患者的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）

独立审查委员会（IRC）对成像扫描进行了独立的阅片和解释。IRC 审查结果显示 ORR 为 69%。

中位至缓解时间为 1.9 个月。

试验 MCL-3001

一项随机、III 期、开放性、多中心临床试验 MCL-3001 评估了伊布替尼对既往至少接受了一种治疗的 MCL 患者的安全性和疗效，入组了 280 例受试者。受试者按 1:1 的比例随机分配至治疗组，接受伊布替尼口服 560 mg 每日一次给药，共 21 天，或在第 1 周期第 1、8、15 天接受 Temsirolimus 175 mg 静脉给药，之后每个 21 天周期的第 1、8、15 天接受 75 mg 静脉给药。两组的治疗一直持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。中位年龄为 68 岁（范围：34-88），其中 74% 为男性，87% 为高加索人。自诊断后的中位时间为 43 个月，既往治疗的中位数为 2 次（范围：1-9 次），包括 51% 既往接受过高剂量化疗，18% 既往接受过硼替佐米治疗，5% 既往接受过来那度胺治疗，24% 既往接受过干细胞移植。基线时，53% 的受试者出现巨大肿瘤（ ≥ 5 cm），21% 的受试者简化 MIPI 分值为高危，在筛选时，60% 的受试者患有淋巴结外疾病，54% 的受试者有骨髓浸润。

根据修订版国际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准由 IRC 评估无进展生存期（PFS） = 研究 MCL3001 的疗效结果见表 17，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。

表 17：复发或难治性 MCL 受试者中的疗效结果（试验 MCL3001）

接受伊布替尼治疗的受试者中，仅有小部分较 Temsirolimus 发生了具有临床意义的淋巴瘤症状恶化（27%vs.52%），且伊布替尼较 Temsirolimus 至症状恶化更为缓慢（HR0.27，p<0.0001）。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

一项非对照试验和四项随机、对照试验证实了伊布替尼治疗 CLL/SLL 患者的安全性和疗效。

试验 PCYC-1102-CA

在 51 例经治 CLL/SLL 患者中进行了一项开放性、多中心试验。患者的中位年龄为 68 岁（范围：37-82 岁）距诊断后的中位时间为 80 个月，既往治疗的中位数为 4 次（范围：1-12 次）。基线时，39.2% 的患者 Rai 分期为 IV 期，45.1% 有至少一个肿瘤 ≥ 5 cm，35.3% 的患者存在 17p 染色体缺失，31.4% 存在 11q 缺失。

每日一次口服 420 mg 伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。独立审查委员会根据修订版国际工作组 CLL 标准评估 ORR 和 DOR。ORR 为 64.7%（95%CI:50.1%；77.6%），均为部分缓解。无患者达到完全缓解。DOR 的范围为 3.9-24.2 + 个月。未达到中位 DOR。

试验 PCYC-1112-CA

在经治 CLL 或 SLL 患者中进行了一项伊布替尼与奥法木单抗对照的随机、多中心、开放性 III 期试验。患者（n = 391）按照 1:1 的比例随机分至两组，其中一组给予伊布替尼每日剂量为 420 mg，直到疾病进展或出现不耐受毒性；另一组给予奥法木单抗，初始剂量为 300 mg，给药 1 周之后每周剂量为 2000 mg，共给药 7 次，随后每 4 周给药一次，共给药 4 次。57 例随机分配至奥法木单抗组的患者在疾病进展后交叉接受伊布替尼治疗。患者的中位年龄为 67 岁（范围：30-88 岁），其中 68% 是男性，90% 是高加索人。所有患者的基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。试验入组了 373 例 CLL 患者和 18 例 SLL 患者。距诊断后的中位时间为 91 个月，既往治疗的中位数为 2 次（范围：1-13 次）。基线时，58% 的患者有至少一个肿瘤 ≥ 5 cm。32% 的患者有 17p 缺失。

试验 PCYC-1112-CA 的疗效结果见表 17，独立审查委员会（IRC）根据 IWCLL 标准评估的 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 曲线分别见图 2 和图 3。
表 18：试验 PCYC-1112-CA 的疗效结果

65 个月随访的最终分析
研究 PCYC-1112-CA 中位研究时间为 65 个月时，根据研究者评估，观察到伊布替尼组患者的死亡或进展风险降低 85%。根据 IWCLL 标准，研究者评估的中位 PFS 在伊布替尼组和奥法木单抗组分别为 44.1 个月[95%CI（38.47，56.18）]和 8.1 个月[95%CI（7.79，8.25）]；HR = 0.15[95%CI（0.11，0.20）]。伊布替尼治疗组中研究者评估的 ORR 为 87.7%，奥法木单抗组为 22.4%。最终分析时，最初随机分配至奥法木单抗治疗组的 196 例受试者中有 133 例（67.9%）交叉至接受伊布替尼治疗。根据 IWCLL 标准，伊布替尼组研究者评估的中位 PFS2（随机化至首次抗肿瘤治疗后 PFS 事件的时间）为 65.4 个月[95%CI(51.61,不可估计)]，奥法木单抗组为 38.5 个月[95%CI(19.98,47.24)]；HR = 0.54[95%CI(0.41,0.71)]。伊布替尼组的中位 OS 为 67.7 个月[95%CI(61.0,不可估计)]。

试验 PCYC-1112-CA 中有 17p 缺失的 CLL/SLL

试验 PCYC-1112-CA 入组了 127 例有 17p 缺失的 CLL/SLL 患者。患者的中位年龄为 67 岁（范围：30-84 岁），其中 62% 是男性，88% 是高加索人。所有患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1。由 IRC 评估 PFS 和 ORR。17p 缺失的 CLL/SLL 患者的疗效结果见表 19。

表 19：试验 PCYC-1112-CA 中 17p 缺失的 CLL/SLL 患者的疗效结果

63 个月随访期
在总随访期为 63 个月时，研究者根据 IWCLL 标准评估的携带 del17p 患者的中位 PFS 为：伊布替尼组 40.6 个月[95%CI（25.4，44.6）]和奥法木单抗组 6.2 个月[95%CI（4.6，8.1）]。研究者评估的携带 del17p 患者的总缓解率分别为伊布替尼组 88.9% 和奥法木单抗组 18.8%。

试验 PCYC-1115-CA

在年龄±65 岁的 CLL 或 SLL 初治患者中进行了一项随机、多中心、开放性研究，比较伊布替尼与苯丁酸氮芥。患者（n = 269）按 1:1 的比例随机接受伊布替尼（每日 420 mg，直至疾病进展或不耐受毒性）或苯丁酸氮芥（起始剂量为 0.5 mg/kg，在各 28 天周期的第 1 和 15 天给药，最多治疗 12 个周期，可根据患者个人的耐受程度将剂量增至 0.8 mg/kg）。

入组患者的中位年龄为 73 岁（范围:65-90 岁），63% 为男性，91% 为白人。91% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，9% 的患者评分为 2。试验入组了 249 例 CLL 患者和 20 例 SLL 患者。基线时，20% 的患者有 llq 缺失。开始 CLL 治疗的最常见原因包括：进行性骨髓衰竭（38%）；表现为贫血和/或血小板减少症、进行性或有症状的淋巴结病（37%）、进行性或有症状的脾肿大（30%）、疲乏（27%）和盗汗（25%）。

中位随访时间 28.1 个月中，观察到 32 例死亡事件（伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗组中分别为 11 例（8.1%）和 21 例（15.8%））。41% 的患者从苯丁酸氮芥组转到伊布替尼治疗组，ITT 人群（意向治疗人群）的总体生存分析获得具有统计学意义的 HR0.44（95%CI（0.21，0.92）），预计伊布替尼治疗组和苯丁酸氮芥组 2 年生存率分别为 94.7%（95%CI（89.1，97.4））和 84.3%（95%CI（76.7，89.6））□试验 PCYC-1115-CA 的疗效结果见表 19。IRC 根据 IWCLL 标准评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 4。

表 20：试验 PCYC-1115-CA 的疗效结果

55 个月随访期

在 55 个月的总随访期内，伊布替尼组未达到中位 PFS。

试验 CLL-3001

在既往经治 CLL/SLL 患者中进行了伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）与安慰剂联合 BR 的一项随机、多中心、双盲的 3 期研究。患者（n = 578）按 1:1 的比例随机接受伊布替尼（每天 420 mg）或安慰剂与 BR 联合给药，直到疾病进展，或出现不可接受的毒性。所有患者接受 BR 最多 6 个周期（每个周期 28 天）。苯达莫司汀以 70 mg/m2的剂量静脉输注 30 分钟给药，第 1 个周期在第 2 和 3 天，第 2-6 个周期为第 1 天和第 2 天。利妥昔单抗在第一个周期第 1 天以 375 mg/m2的剂量给药，在第 2 个到第 6 个周期的第 1 天以 500 mg/m2的剂量给药。

患者的中位年龄是 64 岁（范围：31-86 岁），66% 为男性，91% 为白人。所有患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1。自诊断之日起的中位时间为 5.9 年，治疗前的中位治疗次数是 2（范围：1-11 次）。在基线，56% 的患者至少有一个肿瘤 ＞ 5 cm，26% 的患者有 11q 缺失。

试验 CLL-3001 的疗效结果见表 21。PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 5 所示。

表 21：试验 CLL-3001 的疗效结果

图 5：试验 CLL-3001 中无进展生存期（ITT 人群）的 Kaplan-Meier 曲线

亚太临床研究 PCI-32765CLL3002

在既往经治 CLL 或 SLL 患者中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III 期研究。患者（N = 160）按 2:1 的比例随机分配接受伊布替尼（420 mg，每日 1 次，直至疾病进展或出现不耐受的毒性）或利妥昔单抗（起始剂量为 375 mg/m2，给药 1 周后剂量调整为 500 mg/m2，每 2 周 1 次，给药 3 次，之后每 4 周 1 次，给药 4 次）。利妥昔单抗组 26/54 例（48.1%）患者出现疾病进展后交叉接受了伊布替尼治疗。中位年龄为 66 岁（范围：21-87 岁），男性占 71%，中国患者占 85%-所有患者的基线 ECOG 体能状态评分均为 0 或 1。试验总计入组了 151 例 CLL 患者和 9 例 SLL 患者。距诊断后的中位时间为 41 个月，既往治疗的中位数为 2（范围：1-14 次）。基线时，43.8% 的患者有至少 1 处肿瘤 ≥ 5 cm。22.5% 的患者（36 例，其中中国患者 26 例）有 17p 缺失。

研究者根据 IWCLL 标准对无进展生存期（PFS）进行了评估，结果显示死亡或进展风险降低了约 82%。尽管进行了交叉治疗，但总生存期（OS）分析仍显示出伊布替尼组较优的趋势（风险比[HR] = 0.38）。该研究的疗效结果参见表 22。

表 22： PCI32765CLL3002 中的疗效结果

PFS 结果显示所有亚组分析中（包括年龄、性别、筛选时 Rai 分期、日票吟类治疗耐药、17p 缺失、基线 ECOG 评分、既往治疗线数和 llq 缺失）均得出与整体人群分析一致的结果：伊布替尼治疗组相比于利妥昔单抗组 PFS 延长。

华氏巨球蛋白血症（WM）

两项单臂试验和一项随机对照试验证实了伊布替尼治疗 WM 患者的安全性和疗效。

研究 1118 和研究 1127 单药治疗组

研究 PCYC-U18E-CA（即研究 1118）是一项开放性、多中心的单臂试验，在 63 例既往经治 WM 患者中评估了伊布替尼的安全性和疗效。入组患者的中位年龄为 63 岁（范围：44-86 岁），其中 76% 是男性，95% 是高加索人。所有患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1。自诊断至入组的中位时间为 74 个月，既往治疗的中位数为 2 次（范围：1-11 次）。基线时，中位血清 IgM 值为 3.5 g/dL（范围：0.7-8.4 g/dL）。

受试者每日一次口服伊布替尼 420 mg，直至疾病进展或出现不耐受毒性。研究者和独立评估委员会（IRC）使用 WM 国际工作组标准评估缓解。IRC 评估的缓解（定义为部分缓解或更佳的缓解）结果见表 23。
表 23：研究 1118 中 IRC 评估的 WM 患者的缓解率和缓解持续时间

中位至缓解时间为 1.2 个月（范围：0.7-13.4 个月）。

研究 1127 单药治疗组包括 31 例既往接受含利妥昔单抗方案治疗失败的 WM 患者，均接受了伊布替尼单药治疗。中位年龄为 67 岁（范围：47-90 岁）。81% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，19% 的患者 ECOG 体能状态评分为 2。既往治疗的中位数为 4（范围：1-7 种治疗）。研究 1127 单药治疗组的缓解率为 71%（CR 是 0%，VGPR 是 29%，PR 是 42%）。研究的中位随访时间为 34 个月（范围：8.6 + 至 37.7 个月），尚未达到中位缓解持续时间。
61 个月随访（最终分析）
在总体随访 61 个月时，研究 PCYC-1127-CA 中 IRC 评估的单药治疗组缓解率为 77%（CR0%，VGPR29%，PR48%）。中位缓解持续时间为 33 个月（范围：2.4-60.2 + 个月）。

研究 1127

在初治或经治 WM 患者中开展了研究 1127（一项在华氏巨球蛋白血症受试者中评价伊布替尼或安慰剂联合利妥昔单抗的随机、双盲、安慰剂对照、III 期研究）。患者（n = 150）按 1:1 的比例随机接受伊布替尼（每天 420 mg）或安慰剂与利妥昔单抗联合给药，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。第 1 至 4 周利妥昔单抗 375 mg/m2 每周一次，连续 4 周；之后第 17 至第 20 周给予第二个疗程利妥昔单抗，每周一次，连续 4 周。主要疗效结果指标是由 IRC 评估的无进展生存期（PFS），其他疗效结果指标包括缓解率。

患者的中位年龄为 69 岁（范围：36-89 岁），66% 为男性，79% 为高加索人。91% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，7% 的患者中 ECOG 体能状态评分为 2。45% 是初治患者，55% 是经治患者。在经治患者中，既往治疗的中位数为 2（范围：1-6 种治疗）。基线时血清 IgM 中位值为 3.2 g/dL（范围：0.6-8.3 g/dL），77% 的患者存在 MYD88 L265P 突变，13% 的患者无此项突变，9% 的患者无法评估突变状态。

研究 1127 的 IRC 评估疗效结果见表 24，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 6。
表 24：研究 1127 中 WM 患者的疗效结果

一项探索性分析显示，伊布替尼 + 利妥昔单抗组 65% 的患者和安慰剂 + 利妥昔单抗组 39% 的患者获得血红蛋白持续改善（定义为在未输血或采用生长因子支持治疗的情况下，较基线时增加 N2 g/dL 且至少持续 8 周）。

63 个月随访（最终分析）

总随访期为 63 个月，PCYC-1127-CA 最终分析时 IRC 评估的疗效结果见表 25。初治患者（0.31[95%CI（0.14，0.69）]）和既往经治患者（0.22[95%CI（0.11，0.43）]）的 PFS 风险比与 ITT 人群的 PFS 风险比一致。

表 1：研究 PCYC-1127CA 的疗效结果（最终分析*）

淋巴细胞增多症

伊布替尼单药治疗后，会出现可逆的淋巴细胞计数升高（即，较基线增加 ≥ 50%，绝对计数高于 5000/mcL），常伴有肿大淋巴结的缩小，这一症状见于伊布替尼单药治疗的大多数（66%）CLL/SLL 患者。在伊布替尼治疗的部分 MCL 患者（35%）中也观察到了这一作用。所观察到的这一淋巴细胞增多症是伊布替尼的药理作用之一，在无其他临床发现的情况下，不应视为疾病进展。使用伊布替尼治疗这两种类型的疾病时，淋巴细胞增多症通常发生于治疗的最初 1 个月内，MCL 患者通常在 8 周（中位值）内恢复，CLL/SLL 患者通常在 14 周（中位值；范围：0.1-104 周）内恢复。

在伊布替尼治疗的 WM 患者中未见淋巴细胞增多症。

伊布替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗时，引起淋巴细胞增多症较为罕见（伊布替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗组为 7%vs.安慰剂联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗组为 6%）。

对 QT/QTc 间期和心脏电生理学的作用

单次给予伊布替尼的 3 倍剂量最大推荐剂量（1680 mg）未岀现具有临床意义的 QT 间期延长。

【毒理研究】

遗传毒性

伊/布替尼 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验（剂量达 2000 mg/kg）结果均`为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠于交配前 4 周、交配期间直至试验结束，雌性大鼠于交配前 2 周直至妊娠第 7 天（GD7），每日经口给予伊布替尼，剂量达 100 mg/kg（相当于人体等效剂量 16 mg/kg）时，未见对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖能力的影响。

妊娠大鼠^在器官形成期经口给予伊布替尼 10、40、80 mg/kg/天，伊布替尼 80 mg/kg/天引起大鼠内脏畸形（心脏和大血管），胚胎吸收和着床后丢失增加，该剂量在大鼠体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 14 倍，相当于 CLL/SLL 或 WM 患者 420 mg/天剂量时体内暴露量的 20 倍；伊布替尼 40 mg/kg/天及以上剂量引起大鼠胎仔体重减轻，该剂量在大鼠体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 6 倍。妊娠兔在器官形成期经口给予伊布替尼 5、1545 mg/kg/天。伊布替尼 15 mg/kg/天及以上剂量引起兔胎仔骨骼变异（胸骨融合），45 mg/kg/天引起胚胎吸收和着床后丢失增加。伊布替尼 15 mg/kg/天在兔体内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时体内暴露量的 2 倍，相当于 CLL/SLL 或 WM 患者 420 mg/天剂量时体内暴露量的 2.8 倍。

致癌性

在为期 6 个月的 Tg.rasH2 转基因小鼠致癌性试验中，经口给予伊布替尼达 2000 mg/kg/天，未见致癌性。在此剂量下雄性和雌性动物体内的暴露量分别约为人 560 mg/天剂量下暴露量的 23 倍和 37 倍。

【药理作用】

伊布替尼为/小分子 BTK（Bruton 酪氨酸激酶）抑制剂。伊布替尼与 BTK 活性位点的半胱氨酸残基形成共`价键，从而抑制 BTK 的酶活性。BTK 是 B 细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的信号分子。BTK 通过 B 细胞表面受体信号激活 B 细胞迁徙、趋化和黏附所必需的通路。非临床研究结果显示，伊布替尼抑制了恶性 B 细胞的体内增殖和存活以及体外^细胞迁徙和基底黏附。

在复发性 B 细胞淋巴瘤患者中，伊布替尼 2.5 mg/kg/天以上剂量（平均体重 70 kg 以上时， ≥ 175 mg/天）给药 24 小时内，外周血单核细胞 BTK 活性位点的占有率在 90% 以上。

伊布替尼可抑制胶原诱导的血小板聚集，健康供者、使用华法林的供者和重度肾功能不全供者的血液样本的 IC50 分别是 4.6uM（2026 ng/mL）、0.8uM（352 ng/mL）、3uM（1321 ng/mL）。伊布替尼不能有效抑制 ADP、花生四烯酸、利托霉素和 TRAP-6 诱导的血小板聚集。

【药代动力学】

在 B 细胞恶性/肿瘤患者中，伊布替尼在 840 mg（最高批准剂量的 1.5 倍）剂量范围内，暴露量随剂量增`加而增加。接受 560 mg 剂量的 MCL 患者实测的稳态 AUC 均值（变异系数 %）为 865（69%）ng-h/mL，接受 420 mg 剂量的 CLL/SLL 患者为 708（71%）ng-h/mL，接受 420 mg 剂量的 WM 患者为 707（72%）ng·h/mL。不与 CYP3A 抑制剂合用时，伊布替尼 420 mg 或 560 mg 每日一次给药在 1 周后达到稳态浓度，蓄积比为 1-1.6。

吸收

健康受试者空腹服用伊布替尼的绝对生^物利用度为 2.9%（90%CI：2.1，3.9）。伊布替尼口服给药的吸收中位 Tmax是 1-2 小时。

食物影响

与整夜禁食后服用伊布替尼相比，与高脂高热量膳食（800 卡路里至 1,000 卡路里，50% 的膳食总热量来自脂肪）同服后伊布替尼的 Cmax增加 2-4 倍，AUC 增加约 2 倍。体外研究表明伊布替尼不是 P 糖蛋白（P-gp）或者乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。

分布

伊布替尼在体外与人血浆蛋白的可逆结合率为 97.3%，在 50-1,000 ng/mL 范围内没有浓度依赖性。分布容积（Vd）为 683L，稳态表观分布容积（Vd,ss/F）约为 10,000L。

消除

空腹状态下静脉清除率为 62L/h，进食状态下为 76L/h。与高首过效应相一致，空腹状态下和进食状态下的表观口服清除率分别是 2000 和 1000L/h。伊布替尼的半衰期为 4-6 小时。

代谢

代谢是伊布替尼消除的主要途径。伊布替尼主要通过细胞色素 P450（CYP）3A 代谢成多种代谢产物，一小部分通过 CYP2D6 代谢。活性代谢产物 PCI-45227 是一种二氢二醇类化合物，对 BTK 的抑制活性约为伊布替尼的 1/15。稳态时主要代谢产物 PCI-45227 与原型药物的比值范围是 1-2.8。

排泄

伊布替尼（大多以代谢产物的形式）主要经粪便消除。健康受试者单次口服放射标记伊布替尼后，在 168 小时内排出 90% 的放射活性，其中 80% 经粪便排泄，不到 10% 经尿液清除。粪便中的原形伊布替尼约占放射活性标记排泄量的 1%，尿液中没有原型伊布替尼，其余的排泄量为代谢产物。

特殊人群

年龄和性别

年龄和性别对伊布替尼的药代动力学没有具有临床意义的影响。

种族

对亚太研究 PCI-32765CLL3002 中 20 例复发或难治性 CLL 或 SLL 中国受试者的药代动力学特性进行了评估。与其他人群相比，中国受试者中伊布替尼的暴露参数在其他人群的范围之内。

肾损伤患者

轻度和中度肾损伤（根据 Cockcroft-Gault 公式估算肌酢清除率[CLcr]>25 mL/min）对伊布替尼暴露量没有影响。没有关于重度肾脏损伤（CLcr<25 mL/min）患者或正进行透析患者的数据。

肝损伤患者

与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤受试者（Child-PughA 级）的伊布替尼 AUC 升高 2.7 倍，中度肝损伤受试者（Child-PughB 级）升高 8.2 倍，而重度肝损伤受试者（Child-PughC 级）升高 9.8 倍。与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤受试者的伊布替尼 Cmax 增加 5.2 倍，中度肝损伤受试者增加 8.8 倍，而重度肝损伤受试者增加 7 倍（参见【用法用量】中特殊人群用药）。

【化学成份】

化学名称：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1 H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮

化学结构式：

分子式：C25H24N6O2

分子量：440.50

【是否OTC】

否

【核准日期】

2017-08-24

【修改日期】

2021-03-22