Cevostamab是一种人源化、基于IgG的T细胞结合双特异性抗体，分别靶向骨髓瘤细胞表面的FcRH5(Fc受体同系物5)和T细胞表面的CD3，形成有效的免疫突触，从而激活T细胞来杀伤骨髓瘤细胞。2020年ASH年会(#292，#3213)，罗氏首次公布Cevostamab单药在多线治疗复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者中表现出令人鼓舞的活性(GO39775，I期临床试验)。本次EHA年会再次更新该项研究的相关结果(EHA-EP965)。

研究背景

几乎所有MM患者在初始治疗或挽救治疗后最终都会复发1，目前仍需要研究新的靶点和治疗方法。FcRH5是一种含有Ig结构域的I型膜蛋白，仅在B细胞谱系中表达2-4。FcRH5基因位于1q21.4中的染色体断点附近，先前的研究表明，FcRH5在骨髓瘤细胞上的表达率接近100%，而且在骨髓瘤细胞上的表达率高于正常B细胞4。Cevostamab是一种基于IgG的人源化双特异性抗体，可与骨髓瘤细胞上FcRH5的近膜结构域和T细胞上的CD3结合4。双结合促进T细胞活化和有效杀死骨髓瘤细胞4。正在进行的I期研究(GO39775;NCT03275103)的剂量递增阶段的初步数据表明，Cevostamab单药治疗对晚期RRMM患者具有可控的毒性和有希望的活性5。在当前的分析中，我们分析了GO39775研究中基线FcRH5表达与基线患者疾病特征之间的关系、以及基线FcRH5表达与Cevostamab治疗反应之间的关系。

主要纳入标准

RRMM现有治疗无效或不耐受;ECOG 0-1;既往曾接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、双特异性抗体或抗体药物偶联物(ADC)治疗的患者可纳入

Cevostamab剂量和用法(参见下图)

Q3W IV，至疾病进展或不可耐受，目前最多17个周期

为减轻细胞因子释放综合征(CRS)，第一个周期(C1)采用单次分步给药，预防性使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和皮质类固醇;仅C1需要住院输注

研究终点

主要终点：安全性和耐受性(MTD，DLTs)，II期推荐剂量(RP2D)

次要终点：活性、药效学和药代动力学生物标志物

FcRH5在骨髓瘤细胞上的表达，通过流式细胞术和表达为等效的可溶性荧光染料(MESF)的分子，在Cevostamab治疗前收集的骨髓抽吸物中进行评估。

FcRH5表达按既往治疗线数、治疗类型、细胞遗传学异常进行分层分析。细胞遗传学异常指：具有高风险(存在以下一种或多种异常情况：1q21 gain、t(4;14)、t(14;16)),或del(17p))和标准风险细胞遗传学。

研究结果

数据截止时(2020年8月18日)，研究纳入53例患者，中位年龄62岁(33～80岁)，中位治疗线数6线(2～15)，100%接受过PIs治疗，100%接受过IMiDs治疗，81%接受过抗CD38单克隆抗体(anti-CD38 mAb)治疗，其中72%的患者为3药难治(≥1种PI，≥1种IMiD，≥1种anti-CD38 mAb)，94%的患者对最后一次治疗无效。53例患者中28例存在细胞遗传学高危标志(遗传学高危，包括：1q21、t(4;14)、t(14;16)或者del(17p))。

≥ 3.6/20 mg人群中ORR为53%，ORR在活性剂量水平及以上、依据既往治疗线数分层保持一致水平。

在所有生物标志物可评估的患者中，均观察到骨髓瘤细胞上的FcRH5表达;在活性剂量水平未观察到对Cevostamab的反应与基线FcRH5表达水平之间的明显关系。

FcRH5表达似乎不受既往治疗线数和治疗方法影响

FcRH5表达可能会在有细胞遗传学异常的患者中升高，但仍需更多的数据进一步证实。生物标志物可评估的患者中，28人可提供细胞遗传学信息，其中25人为高风险，3人为标准风险。MESF荧光值在有两种细胞遗传学异常的患者中为8839(2137-32381，n=9)，在有一种细胞遗传学异常的患者中为5379(352-44409，n=16)，在没有细胞遗传学异常的患者中为2591(766-4560，n=3)。高危细胞遗传学患者(n=25)的中位MESF值为6329(352-44409)，标准风险细胞遗传学患者(n=3)的中位MESF值为2591(766-4560)。FcRH5表达似乎在有或无1q21 gain、t(4;14)和del(17p)的患者中大致相当。迄今为止未检测到具有t(14;16)的患者。

研究结论

与之前报道的研究数据一致，在基线时所有生物标志物可评估患者的骨髓瘤细胞上，均观察到FcRH5表达。在迄今为止评估的患者中，未观察到Cevostamab的治疗反应与基线FcRH5表达水平之间的相关性。FcRH5表达似乎不受既往治疗线数或类型的影响，包括抗BCMA治疗。具有高风险细胞遗传学异常的患者的基线FcRH5表达可能会升高，尽管需要额外的数据来确定这种关系。以上数据进一步证实了，FcRH5是多发性骨髓瘤治疗中一个有前途的新靶点。