1q21+定义为1q21获得(gain[1q21]，3个拷贝数)和1q21扩增(amp[1q21]，≥4个拷贝数)，是多发性骨髓瘤(MM)最常见的染色体异常之一，诊断时在约40%的患者中可以检测到。1q21+的MM细胞数量和1q21+的拷贝数随着疾病的进展而增加。其对预后的负面影响表明，1q21+与疾病进展和MM治疗耐药的病理生理机制有关。此外，某些高危染色体异常共存是很常见的，这进一步恶化了1q21+患者的预后。

III期ICARIA-MM和IKEMA研究在泊马度胺-地塞米松(Pd)或卡非佐米-地塞米松(Kd)的基础上分别加入抗CD38单克隆抗体isatuximab(Isa)，改善了复发/难治性(R/R)MM患者的无进展生存期(PFS)，并且亚组分析提示1q21+患者获益。因此，研究者对ICARIA-MM和IKEMA研究的4个患者亚组(1q21+[≥3个拷贝数，伴或不伴高危染色体异常]、孤立的1q21+[≥3个拷贝数，不伴有高危染色体异常]、1q21获得[3个拷贝数，伴或不伴高危染色体异常]、1q21扩增[≥4个拷贝数，伴或不伴高危染色体异常])进行了分析。

研究方法

随机、开放标签、III期ICARIA-MM和IKEMA研究如前所述。两项研究的主要终点为PFS。次要终点为根据国际骨髓瘤工作组疗效标准评估的总生存期(OS)和总缓解率。对于每项研究(Isa-Pd与Pd或Isa-Kd与Kd)，在以下人群中进行治疗组内和治疗组间的疗效评估：伴和不伴1q21+的患者;伴和不伴孤立1q21+的患者;伴和不伴1q21获得的患者;伴和不伴1q21扩增的患者。使用CD138+浆细胞和30%的临界值评估是否存在1q21+。高危染色体异常临界值50%为del(17p)，30%为t(4;14)和t(14;16)。

研究结果

在ICARIA-MM和IKEMA研究的307例和302例随机患者中，分别在241例(78.5%)和265例(87.7%)患者中评估了细胞遗传学风险。在意向性治疗人群中，ICARIA-MM研究中49.4%(n=76/154;Isa-Pd)和34.0%(n=52/153;Pd)的患者伴有1q21+，IKEMA研究中41.9%(n=75/179;Isa-Kd)和42.3%(n=52/123;Kd)的患者伴有1q21+。无论哪个治疗组，在1q21+方面，治疗组间基线时患者相关和临床特征都是平衡的。1q21+患者亚组的基线特征如表1所示。

表1

与Pd组相比，Isa-Pd组患者的PFS和OS更优(图1)。Isa-Pd组与Pd组1q21+患者的中位PFS分别为9.5个月和3.8个月(图1A)、中位OS分别为21.3和13.9个月(图1B)。Isa-Pd组中伴和不伴1q21+患者的中位PFS分别为9.5和11.6个月(图1C)、中位OS分别为21.3和21.2个月(图1D)。与此相比，Pd组中伴和不伴1q21+患者的中位PFS分别为3.8个月和9.8个月(图1E)、中位OS分别为13.9个月和28.3个月(图1F)。Isa-Pd组中1q21+患者的PFS和OS曲线与不伴有1q21+患者的曲线重叠(图1C、D)。相比之下，Pd组中1q21+患者的PFS和OS曲线与不伴有1q21+患者的曲线明显分离，1q21+患者的PFS和OS更短(图1E，F)。此外，研究者还对ICARIA-MM研究中伴有孤立的1q21+、1q21获得和1q21扩增的其他患者亚组进行了结局分析。结果显示，无论伴有何种高危染色体异常，在所有患者亚组中均观察到加入Isa的患者明显获益。

图1

在1q21+患者中，与Kd组相比，Isa+Kd组的PFS更优(图2)。1q21+患者中，Isa-Kd组患者未达到中位PFS，Kd组患者的中位PFS为16.2个月(图2A)。伴和不伴1q21+的Isa-Kd组患者均未达到中位PFS，曲线重叠直至约11个月(图2B)。伴和不伴1q21+的Kd组患者中位PFS分别为16.2个月和20.3个月，曲线在开始治疗后早期分离(图2C)。

图2D为两项研究中PFS的森林图。与1q21+相关所有亚组的风险比均显示Isa-Pd组优于Pd组(范围，0.32–0.50)、Isa-Kd组优于Kd组(范围，0.46–0.69)。除伴有1q21扩增的Isa-Kd与Kd亚组外，与1q21+相关的不同亚组的95%CI上限未交叉统一。

图2

ICARIA-MM研究中，Pd联合Isa改善了伴有1q21+、孤立的1q21+、1q21获得和1q21扩增患者亚组的缓解深度(图3A)。IKEMA研究中，Isa-Kd组伴有1q21+、孤立的1q21+、1q21获得和1q21扩增患者的缓解深度优于Kd组：缓解率、≥非常好的部分缓解率以及微小残留病阴性率更高(图3B)。亚组间的安全性数据与ICARIA-MM和IKEMA研究的总体治疗人群一致。

图3

研究结论

两项独立的III期研究现已表明，在标准治疗组(Pd或Kd)基础上联合Isa在伴有1q21+、1q21获得和1q21扩增的患者中改善PFS的程度相同。ICARIA-MM研究中，Isa组伴和不伴1q21+患者的PFS曲线似乎重叠。IKEMA研究中，Isa组的PFS曲线在前11个月重叠。伴和不伴1q21+患者的缓解深度始终相似。在两项研究中，标准治疗组中伴有1q21+患者的PFS曲线劣于不伴有1q21+的患者。这在接受Pd的患者中尤其明显，但在接受Kd的患者中不太明显;这也证实了最近的一项研究，即基于卡非佐米的治疗(卡非佐米-来那度胺-地塞米松联合或不联合干细胞移植)对1q21+患者有益。

在ICARIA-MM和IKEMA研究中观察到的1q21+患者中基于Isa的联合治疗的有益结局表明，这种治疗可以减轻1q21+在R/R MM患者中的不良预后影响。总之，Isa-Pd和Isa-Kd是R/R MM和1q21+难治性患者亚组的重要治疗选择。