慢性期慢性髓系白血病（CML-CP）的主要治疗目标是防止疾病进展为更具侵袭性的加速期或急变期。自2000年伊马替尼作为第一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批以来，CML-CP患者的10年总生存率从20%提升至80%。对于大多数CML-CP患者，推荐将伊马替尼作为一线（1L）治疗，以实现长期疾病控制。然而，部分患者可能因疾病相关因素或追求更高更快的无治疗缓解（TFR）而选择二代TKI作为一线治疗。对于那些在使用二代TKI后出现真正耐药的患者，需要更强效的治疗方案。目前，关于二代TKI失败后（无论是作为1L还是二线[2L]治疗）的精准临床指导数据仍然有限。髓系动态第六期将为大家提供关于二代TKI真正耐药后的临床证据，包括临床试验中新疗法的进展。

本期要点：

二代TKI耐药主要由BCR::ABL1基因的新突变引起，治疗失败的标准已更新，强调了对突变的监测和应对策略的重要性。

新型治疗选项如Ponatinib、Asciminib和奥雷巴替尼等在耐药患者中显示出良好的疗效，为CML-CP患者提供了更多希望。

二代TKI的耐药机制

治疗耐药性的最常见原因是BCR::ABL1基因的新突变，例如激酶结构域的突变或BCR::ABL1的过度表达/扩增，这些情况会破坏TKI的结合能力。约有1/3的耐药的慢性期患者是由于这些突变引起的。此外，耐药性还可能通过非BCR::ABL1机制发生。在接受伊马替尼治疗的TKI耐药患者中，ASXL1的遗传畸变显著升高，这引发了对BCR::ABL1阳性白血病克隆中可能预先存在的ASXL1突变对伊马替尼临床反应影响的担忧。然而，由于样本量有限，需要进一步研究来验证这一相关性。

在诊断时，发生突变较为罕见，但患者可能因不依从治疗而出现突变，进而导致对TKI的耐药，或在多次序贯TKI治疗后发生突变，这些突变与缓解率降低及总生存期较差相关。突变通常涉及BCR::ABL1激酶结构域中的获得性点突变。

TKI的序贯治疗会增加复合突变的风险，76%的病例中发现了两对突变，而同一个BCR::ABL1等位基因中出现三个（10.6%）或四个（1.5%）突变的情况也并不少见。不幸的是，即使是三代TKI，通常也对这些突变不敏感^[1]。

治疗失败的标准

治疗失败可分为真正的耐药和不耐受，该篇文章重点讨论了二代TKI的真正耐药性。在CML-CP治疗过程中，国际标准（IS）建议使用实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测定BCR::ABL转录水平，以评估在不同时间点（如3、6、12个月）是否达到目标分子学应答。

2013年，欧洲白血病网络（ELN）对一线和二线TKI治疗失败的标准进行了定义，二线治疗失败的指导相对不严格。然而，在2020年，ELN更新标准，将存在突变且在12个月时未达到BCR::ABL1^IS ≤ 1%或完全细胞学缓解（CCyR）视为治疗失败，这一标准适用于所有接受二线TKI治疗的患者。ELN 2020标准的详细信息见表1。

表1

一线二代TKI耐药后的治疗选择和结局

尽管伊马替尼被认为是最安全的选择，但对于几种BCR::ABL突变（除守门人突变T315I外），其抑制效果并不理想。到五年时，接受二代TKI治疗的患者中，实现MR4.5（BCR::ABL1IS <0.0032%）的比例为30-55%，而接受伊马替尼治疗的患者中约为30%。尽管二代和三代TKI在实现更快和更深入的反应方面优于伊马替尼，目前尚无数据证明它们具有更高的治愈率。

大约50%的CML-CP患者在接受伊马替尼治疗五年内需要更换治疗，而接受一线二代TKI治疗的患者中这一比例为30-40%。其中，约15%-25%的治疗更换是由于与T315I突变相关的真正耐药性，而只有5-7%是由于不耐受。在五年时，尼罗替尼（ENESTend）、达沙替尼（DASISION）和Bosutinib（BFORE）作为一线治疗的耐药率分别为23%、26%和5.6%。

表2

治疗选择

Ponatinib

Ponatinib是一种三代TKI，已获批准用于治疗有T315I突变的CML慢性期患者，以及对至少两种TKI耐药或不耐受的患者。在关键的PACE试验的五年随访中，研究纳入了经历过多线治疗的患者，包括对达沙替尼或尼洛替尼耐药或不耐受的患者，以及存在T315I突变的患者，观察到了一系列重要发现。

在267例可评估的CML慢性期患者中，经过56.8个月的中位随访和32.1个月的中位治疗时间，144例患者（54%）达到了完全细胞遗传学缓解（CCyR），108例患者（40%）达到了主要分子反应（MMR），而64例患者（24%）达到了MR4.5。在12个月时达到主要细胞遗传学反应（MCyR）和在任何时间达到MMR的患者中，分别有82%和59%的患者在5年时维持了应答。对于获得缓解的患者，中位时间到达MCyR、完全细胞遗传学反应（CCyR）和MMR分别为2.8、2.9和5.5个月。Kaplan-Meier估计的5年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为53%和73%^[2]。

Asciminib

Asciminib是一种新型BCR-ABL1抑制剂，其作用机制与现有的TKI不同。2021年10月，FDA批准Asciminib用于三线治疗或携带T315I突变的患者，突显了其在治疗中的重要性。

Asciminib的疗效最初在I期CABL001X2101试验中进行评估，试验中Asciminib被用于CML-CP或加速期（CML-AP）的单药治疗，或与尼洛替尼或达沙替尼联合进行三线治疗，亦可用于T315I突变患者的二线治疗。在150例接受单药治疗的患者中，结果显示良好的疗效，多个时间点均有显著比例的患者达到了MMR，其中19例成功达标。经过近4年的随访，115例患者的后续结果显示疗效持续，许多患者维持了MMR和分子学反应4（MR4，BCR-ABL^IS≤ 0.01%）。

Omacetaxine mepesuccinate

Omacetaxine mepesuccinate是一种蛋白翻译抑制剂，虽然不靶向BCR-ABL激酶结构域，但通过下调MCL-1诱导BCR::ABL1阳性细胞凋亡。它对T315I突变有效，自2012年以来已获得FDA批准，并在美国用于治疗≥两种TKI耐药或不耐受的患者，包括T315I突变患者。

在一项研究中，纳入了76例既往接受过多线治疗的可评估CML-CP患者。患者接受皮下给药1.25 mg/m²，每天两次（BID）作为诱导治疗，给药周期为28天，最长连续给药14天，直至达到血液学缓解。随后，维持治疗同样为1.25 mg/m²，BID，每28天给药1次，最长连续7天。

研究结果显示，53例患者（70%）获得了完全血液学缓解（CHR），14例（18%）获得了MCyR，7例（9%）获得了CCyR。此外，3.9%的患者达到了部分细胞遗传学缓解（PCyR），18.4%达到了MCyR。在40例既往接受过两种TKI治疗的患者中，31例（78%）达到了CHR，10例（25%）达到了MCyR，5例（13%）达到了CCyR。而在36例既往接受过三种TKI治疗的患者中，22例（61%）达到了CHR，4例（11%）达到了MCyR，2例（6%）达到了CCyR。

在基线时有T315I突变的22例患者中，18例（82%）获得了CHR，5例（23%）获得了MCyR，3例（14%）获得了CCyR。在35例CML加速期患者中，14.3%获得了主要血液学缓解，11.3%获得了CHR，其中2.9%的患者无白血病证据^[3,4]。

奥雷巴替尼

尽管CML-CP的治疗方案多种多样，但一些患者仍对现有的所有TKI产生耐药或不耐受，因此迫切需要开发新的TKI，特别是针对三线治疗和携带T315I突变的患者。

奥雷巴替尼（HQP1351）是一种前景广阔的候选药物，属于第三代口服活性BCR-ABL1 TKI，能够有效治疗CML，无论基因型如何。该药物在101例患者中进行了I期和II期试验，其中包括86例CML-CP患者和15例CML-AP患者。从诊断到开始接受奥雷巴替尼治疗的中位时间为6年。在这些患者中，63%存在T315I突变，83%曾接受过≥2线TKI治疗。

经过30个月的中位随访，CML-CP患者的CHR、CCyR和MMR率分别为97%、62%和51%。对于携带T315I突变的患者，这些比例分别为100%、84%和72%。在3年的随访中，CML-CP患者的PFS率为96.3%，而CML-AP患者为71.4%。该试验采用隔日一次的给药方案，持续28天，剂量范围为1~60 mg。在不良反应方面，任何级别的血小板减少发生率为75.2%，其中3/4级血小板减少的发生率为49.5%。最常见的非血液学不良反应包括1/2级的皮肤色素沉着和高甘油三酯血症。

小编点评

尽管CML-CP在治疗上有了显著进展，但仍有相当一部分患者在使用一线伊马替尼后出现治疗失败。根据统计，约30-50%的患者在五年内未能获得满意的治疗效果。这一现象促使我们更加关注对现有TKI进行战略性测序，以优化患者的反应，同时减少突变和耐药性的发生。

近年来，新疗法的研发逐渐聚焦于ATP竞争性BCR-ABL1抑制剂，其中Asciminib显示出了良好的临床结果，可能有助于解决一些未满足的治疗需求。此外，其他信号通路如JAK/STAT、mTOR以及免疫信号通路也被认为是CML治疗中有潜力的靶点。

然而，一些患者可能无法耐受二代TKI（如达沙替尼、尼洛替尼）或Ponatinib，或不适合接受异基因造血干细胞移植，同时也可能不符合参与临床试验的条件。在这种背景下，干扰素α作为一种传统的治疗选择，仍然可能为这些患者提供可行的治疗方案。