目前，异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)仍是大部分血液系统恶性疾病的唯一治愈方法。在过去几年间，单倍体造血干细胞移植(Haplo-HSCT)已成为没有合适匹配供者的血液系统疾病患者的替代选择。供者特异性抗HLA抗体(DSA)是单倍体移植失败的主要原因，而且移植失败的患者预后非常差。因此，DSA脱敏治疗在仅能选择Haplo-HSCT的患者中起着关键作用。目前，DSA脱敏治疗相关研究大部分为病例报告或小样本研究。中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)姜尔烈教授团队报告了13例DSA阳性但通过利妥昔单抗联合静脉注射γ球蛋白(IVIg)实现脱敏并完成单倍体移植的患者结果。

研究方法

该研究纳入了2017年3月至2022年7月于中国医学科学院血液病医院接受Haplo-HSCT的血液系统恶性肿瘤或再生障碍性贫血的患者数据。纳入患者的中位年龄为42(25-53)岁，至少存在DSA1个位点的平均荧光强度(MFI)>4000。纳入的患者在移植前接受了利妥昔单抗联合IVIg的DSA脱敏治疗。所有患者均接受了未经处理的单倍体移植，移植来源均为外周血干细胞。预防急性移植物抗宿主病(GVHD)的治疗包括，清髓预处理方案、环孢素A/他克莫司、短期甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯。纳入的患者接受了1剂(n=3)或2剂(n=10)利妥昔单抗，剂量为375mg/m2;纳入的患者在干细胞移植前的72小时内接受了0.4g/kg的IVIg。在纳入患者(n=13)中，2例在移植当天完成IVIg，4例在前1天，1例在前2天，6例患者在移植前1天和2天。主要终点为中性粒细胞的累积植入率;次要终点包括血小板的累积植入率、非复发死亡率(NRM)、复发率和总生存(OS)率。

研究结果

患者临床特征

在所有纳入的患者(n=13)中，女性患者10例(76.9%)，其中9例在接受移植前有生育史，4例生育过多胎。9例患者为急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征(AML/MDS)，3例为再生障碍性贫血(AA)，1例为混合表型急性白血病。在10例血液恶性疾病的患者中，1例患者(患者6)在移植前没有缓解，9例为形态学完全缓解，但其中5例微小残留疾病(MRD)阳性。所有患者的临床特征见表1。

表1.所有患者的临床特征

脱敏治疗前后DSA水平的差别

在所有纳入的患者(n=13)中，5例(38.5%)患者有抗供者HLA I类分子的抗体，1例(7.7%)有抗供者HLA II类分子的抗体，7例(53.8%)两者均有。在所有患者中，脱敏前DSA最高位点的基线MFI平均值为12232(4571-20114)。MFI<10000、10000-20000和>20000的患者分别有5例(38.5%)、7例(92.3%)和1例(7.7%)。MFI>20000的患者的抗供者HLA I类分子的抗体阳性。所有患者脱敏后且移植前的DSA最高位点的MFI水平显著低于脱敏前(P=0.001)，脱敏后且移植前的MFI平均值为7872(784-18703)。与第0天DSA水平相比，干细胞输注1个月后DSA最高位点的MFI平均值为941，显著较低(P=0.003)。具体脱敏治疗效果见表2。

表2.患者接受利妥昔单抗联合IVIg脱敏治疗后的疗效数据

生存相关结果

所有患者(n=13)实现了中性粒细胞植入，12例实现血小板植入。中性粒细胞中位植入时间为移植后14(10-21)天，血小板中位植入时间为移植后15(8-372)天。1例原发性血小板植入失败的患者在移植后近1年接受了纯化的CD34+干细胞输注，从而实现了血小板植入。所有患者的3年预估OS率为73.4%，1年NRM为26.6%。由于急性GVHD和感染，2例患者失访。1例患者因MRD复发，并接受了供者淋巴细胞输注(DLI)，最终因不受控制的GVHD而失访。此外，DSA水平不是OS的危险因素。

研究结论

该研究纳入的患者通过利妥昔单抗联合IVIg，在单倍体移植后均实现了中性粒细胞植入，且总生存期良好。总之，利妥昔单抗联合IVIg是清除DSA的有效方案，有助于接受单倍体移植患者的造血植入。但该研究结果仍需要大规模临床试验的数据支持。