2023年第65届美国血液学会(ASH)年会于12月9日-12日以“线上+线下”的形式在美国圣迭戈隆重召开。ASH作为血液学领域规模最大的国际盛会之一，吸引全球血液专家学者齐聚，一同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨。本文将介绍来自中国新疆医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤科闻淑娟教授在新诊断原发纵隔大B细胞淋巴瘤中的探索数据。

研究背景

原发纵隔大B细胞淋巴瘤(Primary mediastinal B-cell Lymphoma ，PMBCL)是一种源于胸腺的侵袭性B细胞肿瘤。由于PMBCL发病率低，缺乏前瞻性试验来建立一个标准的一线治疗方案。对于较为常用的一线治疗方案DA-EPOCH-R(剂量调整的EPOCH-R[依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星联合利妥昔单抗])，因蒽环类药物的高剂量暴露，该方案的长期毒性令人担忧2。优化一线治疗，减少疾病复发，改善患者生存是亟待解决的问题。R-CHOP方案与DA-EPOCH-R方案一线治疗PMBCL的生存预后相当，且安全性较DA-EPOCH-R方案更好3,4。同时，相比其它类型淋巴瘤，较多的PMBCL患者会发生9p24.1基因的改变，从而导致PD-L1/2的过度表达2。既往研究已发现PD-1单抗在复发难治PMBCL中显示出不错的疗效5,6。替雷利珠单抗是一种高亲和力结合PD-1的人源化IgG4抗体，通过Fc段基因工程改造去除与Fcγ受体1(FcγRI)的结合能力，减少了巨噬细胞对PD-1阳性的T细胞产生的吞噬作用。其联合R-CHOP对初治PMBCL患者的疗效及安全性目前尚未明确。闻淑娟教授及其团队推测两者的联合或可成为PMBCL患者优效低毒的一线治疗新选择。

研究目的

探索替雷利珠单抗联合R-CHOP治疗初治PMBCL的疗效及安全性，并对治疗相关的生物标记物进行探索性分析。

研究方法

该研究是一项单臂、多中心、II期临床研究(ChiCTR2100044313)，关键纳入标准：年龄≥18岁，病理明确诊断为PMBCL且为初治患者。对符合纳入标准的研究对象行6周期的替雷利珠单抗联合R-CHOP免疫靶向化疗(替雷利珠单抗200mg，D1;利妥昔单抗375 mg/m2，D1;环磷酰胺750 mg/m2，D2;吡柔比星50 mg/m2，D2;长春新碱 1.4 mg/m2(最大量2 mg)，D2;泼尼松 100 mg/d，D2-6。每21天为1个周期)。每两个周期通过PET-CT或全身增强CT进行疗效评估，并监测外周血ctDNA，进行治疗相关不良反应的评估和记录。研究主要终点为客观缓解率(ORR)，次要终点包括治疗安全性、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，并对肿瘤组织PD-L1表达、免疫微环境中肿瘤相关巨噬细胞表型与疗效相关性进行探索性分析。

研究结果

从2020年6月至2023年6月，共纳入12例符合纳入标准的研究对象：9例患者的疗效可评估，患者中位年龄为33岁，3例男性患者，6例女性患者。所有患者在初诊时均合并纵隔大肿块。其中7例患者PD-L1表达(VENTANA SP263)在80%以上，2例因组织标本不足无法进一步检测。就疗效而言，ORR为100%，6周期治疗后完全缓解(CR)率为77.8%(7/9)，第5例和第9例患者因个人原因未规律治疗，6周期后疗效达部分缓解(PR)，第5例患者继续规律2周期本方案治疗后疗效达CR。中位随访15个月(范围：6.8-26.3个月)，除第3例患者在第9个月时失访，其余治疗后达到CR的患者仍处于完全缓解状态。

另外，分别对所有患者治疗之前的肿瘤组织和外周血进行NGS和ctDNA检测，5例患者进行了治疗结束后的ctDNA检测。我们发现入组患者肿瘤组织中的SOCS1和TNFAIP3突变较为常见，仅第5例患者携带明确与PMBCL高度相关的RHOA突变。3例(3/5)患者6周期治疗结束后的PET-CT与ctDNA均为阴性(结果一致性达60%)，第5例和第9例患者PET-CT达PR，但ctDNA结果转阴。疾病缓解情况见图1。

图1 疾病缓解情况

该方案最常见的不良反应为胃肠道反应，其中2例出现IV级骨髓抑制，1例出现1级甲状腺功能亢进，没有治疗相关死亡事件发生。

研究结论

替雷利珠单抗联合R-CHOP一线治疗PMBCL有良好且持久的疗效，安全可耐受，生存获益有待更长的随访时间验证。