浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院）吴迪炯教授和浙江中医药大学开国银教授团队在《Journal of Advanced Research》(IF=11.4，中科院TOP一区)发表了题为“Integrated stress response activation induced by usnic acid alleviates BCL-2 inhibitor ABT-199 resistance in acute myeloid leukemia”的重磅研究。揭秘了中药有效成分松萝酸联合ABT-199可能是对ABT-199产生耐药性的AML患者有希望的治疗手段，为复发或难治性白血病患者提供了新的治疗选择。

急性髓系白血病（AML）作为一种恶性克隆性疾病，其特征是骨髓原始细胞增殖伴扩增和分化阻滞，临床表现包括贫血、出血倾向、感染易感性增加以及器官浸润等。AML常见于老年人，很多高龄患者因不适合标准化疗或对标准化疗不敏感等原因，通常接受低剂量化疗方案，完全缓解率低，5年总生存率不足10%。近年来一些靶向药如BCL-2抑制剂（ABT-199）极大的改善了老年AML治疗现状，然而其30%的原发耐药和较高的诱导耐药是目前困扰临床的关键问题。如何寻找合适的靶点/信号轴调控药物，从而探索新的耐药机制是进一步提高AML患者，尤其是老年和难治性患者临床疗效的重要环节。

中药应用治疗白血病具有悠久的历史，浙江省中医院血液病组、浙江省三尖杉协作组于上个世纪70年代研发了治疗急性白血病的一线用药“高三尖杉酯碱”。“抗白延年汤”是浙江省中医院血液科沈一平省级名中医治疗白血病的经验方，化裁于科室经典方“抗白血病七味汤”。吴迪炯教授研究团队前期对其进行了相应方药组份的筛选，发现其中的一个有效成分松萝酸可能具有特殊的抗耐药机制。

该项研究显示，松萝酸在低细胞毒性水平下，成功恢复了对产生ABT-199耐药性的AML细胞系对ABT-199的敏感性，并在小鼠异种移植模型中显著增加了ABT-199的抗白血病活性。从机制上讲，松萝酸和ABT-199的联合通过血红蛋白调节的抑制激酶（HRI）协同提高了综合应激反应（ISR）相关基因ATF4、CHOP和NOXA的表达，同时促进了抗凋亡蛋白MCL-1的降解。ISRIB是一种阻断ISR的化合物，能够逆转联合给药引起的AML细胞生长抑制和凋亡，以及ISR相关基因表达的增加和MCL-1蛋白的抑制。此外，ISR介导的MCL-1的下调与MCL-1在丝氨酸159位点的磷酸化增加以及随后蛋白酶体降解有关。

总的来说，该研究通过细胞和动物实验中发现由于ISR过度激活导致MCL-1下调，在ABT-199中添加低毒性剂量松萝酸可以增强其对耐药AML细胞的抑制作用。这些发现证实松萝酸联合ABT-199可能是对ABT-199产生耐药性的AML患者有希望的治疗手段，为复发或难治性白血病患者提供了新的治疗选择，未来的研究有必要进一步验证这些初步发现，并探索这种联合方法的临床潜力。

近年来，中医药在血液肿瘤治疗领域引起了越来越多的关注，通过结合传统中医药的优势和现代医学的精准治疗手段，为患者提供了更全面的治疗方案，也证实了其在血液肿瘤治疗中的价值和前景。中医药治疗白血病的历史很短，已取得了不少令世人瞩目的成绩，尤其是中药的全过程参与，在急性白血病治疗的各个阶段均展现出临床获益，在降低复发率、提高缓解率、控制相关并发症、恢复机体整体功能状态、改善生活质量、延长生存期及白血病康复方案探索等方面，使更多的急性白血病患者在诊疗过程中获益。