多发性骨髓瘤（MM）目前仍然不可治愈，患者往往需要接受多线治疗。但患者常因疾病进展、毒性反应和死亡等多种原因停药，＞50%的患者仅接受一线治疗；而且完成二线以及后线治疗的患者，缓解率和缓解时间随治疗线数的增加而降低。因此在一线治疗中，获得尽可能长的无进展生存期（PFS）尤为重要。本期微课堂特邀兰州大学第二医院李莉娟教授分享不适合移植的新诊断MM（TIE NDMM）患者的最佳一线治疗方案——DRd vs VRd的探讨。

对于NDMM患者而言，尽量降低肿瘤负荷，达到深度缓解，改善症状，并延长生存期，提高生活质量，同时尽可能减少治疗相关的不良反应是主要的治疗目标。MM具有高度异质性，在治疗前对患者进行危险分层，根据年龄、一般状况和并发症等多种因素评估患者是否适合移植，对不同类型的患者采取不同的治疗策略（图1）¹。

图1  NDMM的整体治疗策略

目前TIE NDMM患者的诱导治疗方案，多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案为主，三药联合优于两药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可提高诱导治疗疗效。对于TIE NDMM患者来说，如果诱导方案有效，建议继续使用有效方案至最大疗效，随后进入维持治疗阶段。NCCN和ESMO等国际权威指南推荐VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）和DRd（达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松）方案，作为TIE NDMM患者的优选/一线方案，以达雷妥尤单抗为基础的多种联合方案均获得了指南的认可（图2）^2-4。

图2  TIE NDMM患者的诱导治疗方案推荐

MAIA试验证实了DRd方案对TIE NDMM患者生存获益的提高。MAIA试验是一项随机、开放性的Ⅲ期试验，入组737例TIE NDMM患者，中位随访56.2个月。研究结果显示，DRd组的5年PFS率高达52.5%，这在TIE NDMM患者中是空前的，相比之下Rd组的5年PFS率仅为28.7%。并且DRd方案显著改善该患者群体的中位总生存期（OS）（5年OS率66.3% vs 53.1%），死亡风险降低32%⁵。

图3  MAIA试验：DRd较Rd方案，PFS、OS明显改善

VRd和DRd方案均为目前TIE NDMM的一线治疗方案。但目前尚无直接比较两个方案一线治疗中疗效的临床试验。PEGASUS研究进行了间接比较。PEGASUS研究使用来自MAIA Ⅲ期随机对照试验和美国Flatiron Health EHR数据库的患者数据比较相对治疗效果，将PFS作为研究的主要结果。该研究间接比较了DRd和VRd，以及DRd和Vd之间的疗效差异（图4）⁶。

图4  PEGASUS研究：DRd和VRd，DRd和Vd在TIE NDMM患者中的疗效对比

研究结果显示，在间接比较中，DRd相对于VRd和Vd方案，分别降低了TIE NDMM患者32%和52%的疾病进展或死亡风险。队列内直接比较PFS的数据也显示出DRd方案的获益：在MAIA队列中，DRd相对于Rd方案，降低了46%的疾病进展或死亡风险⁶。

图5  PEGASUS研究结果

另外，通过SWOG S0777研究和MAIA研究，对VRd和DRd方案进行间接比较。可以看出，VRd方案在65岁以上的患者人群中没有表现出明显的OS获益；而MAIA研究中的DRd方案的入组患者中位年龄为73岁，且在治疗中表现出显著的OS获益（表1）^7,8。

表1  DRd和VRd用于TIE NDMM的比较

通常当有更多的治疗选择时，也引发更多的临床思考：对于TIE NDMM患者，一线使用DRd方案，然后将卡非佐米/泊马度胺-base的方案作为序贯治疗？还是一线使用VRd方案，然后将最佳治疗方案达雷妥尤单抗-base（Dara-base）的方案作为序贯治疗？

目前这些问题尚无定论，仍在探索中。对此，2021年ASH年会曾发表过相关研究，该研究假设：相较于将达雷妥尤单抗保留到后线使用，在一线优先使用DRd将为患者带来额外的OS获益。

表2  DRd和VRd用于TIE NDMM的比较

综合分析目前已公布的多项临床研究结果（表2）^7，9-15，可以看出VRd和DVMP（达雷妥尤单抗/硼替佐米/美法仑/泼尼松）、DRd方案能够显著提高患者的总缓解率（ORR）。但在缓解深度上，DVMP和DRd方案更胜一筹，不仅提高了患者的完全缓解（CR）率，还显著提高了微小残留病（MRD）阴性率。在生存获益方面，VRd和DVMP、DRd方案均延长了患者的PFS和OS。此外，从纳入76%中国患者的OCTANS研究数据中可以看出，DVMP方案在中国患者中也显示出良好的疗效，有望成为中国TIE NDMM患者的一线治疗新选择。目前DRd和DVMP方案用于治疗TIE NDMM的适应症已在中国获批¹⁶，为国内的患者带来了更多治疗选择。

总结 

MM一线治疗非常重要，治疗目标是使患者获得最大程度的缓解，延长PFS，从而获得长期生存。

VRd方案仍是目前指南中治疗TIE NDMM的I类推荐方案，但基于不同临床场景的模拟分析显示，同为I类推荐的DRd方案能够为患者带来更佳的OS获益。

PEGASUS研究使用锚定间接治疗比较（ITC）在MAIA试验中接受DRd治疗的患者与现实生活中接受VRd或Vd治疗患者之间的PFS。该分析表明，与VRd（HR 0.68；p=0.04）或Vd（HR 0.48；p<0.001）相比，DRd降低了TIE NDMM患者的病情进展或死亡风险。在没有直接的头对头临床试验的情况下，PEGASUS研究可能有助于为TIE NDMM提供治疗选择依据。

NCCN等国内外指南均推荐VRd、DRd等方案作为TIE NDMM患者的治疗方案，临床工作中的决策还需根据治疗目标，并结合患者本身的情况综合判断。