美国国家综合癌症网络（NCCN）现已发表2024版系统性轻链型淀粉样变性（SLCA）指南，其在2023版基础上进行了多个方面的修改补充^[1]。为使指南更好地指导临床实践，本期微课堂特邀复旦大学附属华山医院王小钦教授解读其中更新要点。

诊断部分更新要点

2024版NCCN SLCA指南初次诊断检查部分修改补充侧重在实验室和病理学评估。在针对常见受累器官的实验室评估方面，在N末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）和肌钙蛋白T（TnT）基础上新增脑利钠肽（BNP）检查，在原有碱性磷酸酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和胆红素基础上增加概括性标题，并新增血脂全套检查。在病理学评估方面，增加第五项，如果存在淋巴浆细胞克隆，则检测MYD88 L265P突变。

此外，增加了心脏淀粉样变性和局限性淀粉样变性页面。当出现疑似心脏淀粉样变性的临床异常表现时，需结合心血管磁共振（CMR）及其他根据临床指征进行的检查进行分类，主要根据CMR是否疑似心脏淀粉样变性和有无单克隆蛋白分为4条路径（图1）。针对局限性淀粉样变性的诊断，首先对疑似患者进行单克隆蛋白筛选、器官评价等检查，根据结果分为3条路径（图2）。后续均根据患者体征及活检结果等明确诊断并对应管理。

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图1 心脏淀粉样变性途径

图2 局限性淀粉样变性途径

治疗部分更新要点

在治疗及预后方面，在对SLCA治疗的一般考虑中，明确其治疗目标为实现血液学完全缓解（CR）。CR的定义更新为必须满足两个标准：（a）无淀粉样蛋白轻链（游离和/或作为完整免疫球蛋白的一部分），血清和尿液免疫固定电泳阴性；（b）游离轻链（FLC）比值在参考范围内或未受累的FLC浓度大于受累的FLC浓度，伴或不伴有异常的FLC比值。

新诊断SLCA的治疗

在具体治疗推荐上，2024版指南对新诊断SLCA治疗方案页面进行了整体修改，根据患者特征和Mayo 2004分期，重新进行了分类推荐。并新增注释，如果在初次诊断时不适合造血干细胞移植（HCT），则在开始系统治疗后根据功能状态和/或器官缓解的改善情况重新评估。对于无明显神经病变、Mayo 2004分期为Ⅰ-Ⅲa期的患者，指南推荐首选方案为达雷妥尤单抗（Dara）皮下注射（SC）/环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松（Dara-VCd；1类），如为Ⅲb期则首选剂量调整后的Dara-VCd或Dara单药。对于伴有显著神经病变的患者，无论分期均首选Dara单药治疗，如不适合HCT可选美法仑/地塞米松方案。

在对自体HCT的考虑中，指南建议如果诱导治疗达到血液学CR，则可以推迟自体HCT；移植前，如果骨髓浆细胞增多＞10%，可考虑硼替佐米加Dara-SC方案诱导治疗2-4个周期，而移植后的患者，巩固和维持治疗不常规推荐。对于症状性和/或药物难治性，合并失代偿性心力衰竭，药物治疗无效的体位性低血压，缺乏Ⅹ因子，Ⅹ因子水平<25%和/或有活动性出血证据，广泛累计胃肠道（GI），有活动性GI出血或出血风险证据的患者，指南明确指出不适合自体HCT。

指南对Dara-VCd方案的推荐，主要基于Ⅲ期开放标签、随机对照ANDROMEDA研究。研究将388例AL型淀粉样变性患者1:1随机分配至Dara-VCd组以及VCd组。VCd组诱导治疗6个周期，后观察直至无主要器官恶化或血液学进展的生存期（MOD-PFS）；Dara-VCd组接受6个周期的联合诱导，继续接受每4周一次Dara-SC单药治疗，直至MOD-PFS或最多24个周期。研究结果显示，中位随访25.8个月，Dara-VCd组血液学CR率显著高于VCd组（60% vs 19%，OR 6.0,p<0.0001）。中位随访18个月，Dara-VCd组心脏和肾脏缓解率均高于对照组（53% vs 24%，OR 3.7，p<0.0001；58% vs 26%，OR 4.4，p<0.0001）。中位随访11.4个月，Dara-VCd组MOD-PFS更优（HR为0.58；P = 0.02）^[3]（图3）。Dara-VCd较VCd治疗可为新诊断AL型淀粉样变性患者带来更高血液学缓解和器官缓解率。研究同时关注了安全性结果，结果显示Dara-VCd方案具有可控的安全性^[4]。

图3 Dara-VCd组与对照组MOD-PFS曲线

在总体研究人群和所有心脏分期患者中，Dara-VCd组患者的总体血液学CR率（56.9% vs 18.7%）以及6个月心脏（41.5% vs 22.2%）和肾脏（53.8% vs 27.4%）缓解率均高于VCd组（图4）。针对亚洲患者，Dara-VCd组6个月心脏（46.7% vs 4.8%；P=0.0036）和肾脏（57.1% vs 37.5%）缓解率也高于VCd组，与总体ITT人群获益趋势保持一致^[4]。

图4 不同心脏分期患者缓解率

EMN22研究是一项II期、开放标签的多国前瞻性研究，纳入40例Ⅲb期新诊断患者。研究结果显示：Dara单药治疗新诊断Ⅲb期AL型淀粉样变性患者在6个月内可实现早期深度的血液学缓解，且没有观察到新的安全（心脏）问题^[5]。

2023年英国血液学杂志上首次报道了Dara-VCd方案在新诊断Ⅲb期AL型淀粉样变性中的疗效和安全性结果。该回顾性分析纳入22例连续接受Dara-VCd治疗的Ⅲb期AL型淀粉样变性患者，结果显示，10例患者（56%）获得心脏缓解，6例患者（33%）心脏缓解≥非常好的部分缓解（VGPR）。除2例患者外，所有获得心脏缓解的患者均为血液学CR状态。在8例可评估的患者中，有3例（38%）出现了肾脏缓解（图5）。血液学≥VGPR为90%，1年总生存（OS）率为68%^[6]。该研究结果显示，Dara-VCd治疗新诊断Ⅲb期AL型淀粉样变性患者，可实现快速和深度血液学缓解、早期心脏缓解，并显著降低早期死亡率。

图5 Dara-VCd治疗后NT-proBNP降低的百分比

2023年ASH年会上也公布了一项回顾性匹配病例对照研究，比较了Dara-VCd（n=31）和VCd（n=31）方案在新诊断Ⅲb期AL型淀粉样变性患者中的疗效。结果显示，与VCd组相比，Dara-VCd组患者3个月血液学缓解率和心脏缓解率显著更高，血液学≥VGPR率分别为41%和15%，心脏≥PR率分别为25%和3%。Dara-VCd较VCd治疗可显著延长患者PFS（5个月 vs 2.4个月；p=0.017）和OS（6.7个月 vs 4个月；p=0.032）（图6）^[7]。

图6 Dara-VCd组与对照组PFS和OS

复发难治SLCA的治疗

新版指南对复发难治患者治疗方案也进行了调整。在治疗推荐中新增伊沙佐米联合环磷酰胺和地塞米松方案，同时仍然保留了对V±d、VCd、硼替佐米联合美法仑和地塞米松、Dara单药等的治疗推荐。一项多中心、单臂、开放性研究纳入了40例受累和未受累血清FLC浓度差值（dFLC）> 50 mg/L的既往经治SLCA患者。结果显示，首次输注Dara后缓解较深且迅速，22例患者达到血液学缓解，其中19例患者（47.5%）达到≥VGPR，达血液学缓解的中位时间为1周（图7）。中位随访26个月，2年OS率为74%（图8）^[8]。

图7 Dara单药治疗缓解情况

图8 Dara单药治疗OS

此外，在一项回顾性分析中，10例高肿瘤负荷AL型淀粉样变性患者接受Dara治疗，至首次血液学缓解的中位时间为14天，血液学ORR为90%，70%的患者获得高质量缓解（≥VGPR），50%的患者在中位3.8个月后获得心脏缓解^[9]。提示对于疾病负担较高的复发难治患者，Dara是有效的治疗选择，可快速控制疾病并改善器官功能。在治疗部分结束后，新版指南还根据Mayo 2012分期系统和欧洲改良Mayo 2004分期系统，更新了预后分期系统，以助力SLCA的分层治疗。

总结 

诊断方面：初次诊断检查中实验室和病理学评估修改补充，新增心脏淀粉样变性和局限性淀粉样变性的诊断检查。

治疗和预后方面：SLCA的治疗目标是达到血液学CR。指南根据心脏分期进行治疗推荐，以Dara为基础的方案在新诊断SLCA的各个类别中均为优先推荐。